乙型肝炎：诊断

乙肝的诊断基于临床和实验室数据的综合分析。

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乙肝临床诊断

临床症状中，以下几点尤为重要：病情逐渐加重，体温正常或偏低，出现传染性乏力，表现为全身嗜睡、乏力、肌肉或关节疼痛，并出现皮疹。此外，黄疸前期较长，病情无明显好转甚至恶化，并伴有黄疸，这些症状也值得关注。所有这些临床症状都具有提示性，因为它们并非乙肝的必要症状，也可能出现在其他病毒性肝炎中。辅助诊断体征包括患者出现明显的肝脾综合征，以及黄疸逐渐加重。只有乙肝患者才会出现皮肤和可见黏膜黄染加重，并持续5-7天或更长时间。此后，通常会出现所谓的“黄疸平台期”，即黄疸持续加重，且不会在接下来的1-2周内迅速消退。肝脏大小的动态变化与此类似，脾脏的变化则较少见。尿液颜色和粪便变色的强度严格遵循黄疸严重程度曲线，并与血液中结合胆红素的含量直接相关。

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乙肝流行病学诊断

在乙肝诊断的流行病学资料中，既往手术史、发病前3-6个月内输血、注射及其他破坏皮肤或粘膜完整性的操作史，以及与慢性乙肝患者或乙肝病毒携带者的密切接触史，都是十分重要的。

鉴于既往病史中是否存在肠外操作对于乙肝诊断的重要性，必须警惕对其的低估。根据我们诊所的观察，约四分之一的乙肝患者在病史中完全没有肠外操作的记录。在这些病例中，感染是通过与病毒携带者密切接触时隐匿性微创伤而发生的。这种乙肝病毒传播途径在家庭或封闭式儿童机构中尤为常见，并且可观察到乙肝病灶。如果进行表面检查，这些病灶通常被误诊为甲肝病灶，只有通过对标志物谱的研究才能做出正确的诊断。

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乙肝诊断生化标准

血液生化变化的性质通常反映了疾病临床过程的特殊动态，其表现为由于血清中以结合胆红素为主的胆红素含量增加而导致的明显且持续的高胆红素血症，肝细胞酶（ALT，AST，F-1-FA等）活性的持续增加，由于白蛋白减少和球蛋白分数增加而导致的异常蛋白血症，凝血因子（凝血酶原，纤维蛋白原，促凝血酶原等）含量减少。但这些指标并非严格特异性。在其他病因的病毒性肝炎中也可能存在血清中的类似生化指标。乙肝的特异性仅在于其表达水平明显，最重要的是，其持续时间较长，这在甲肝中并不常见。只有麝香草酚试验是个例外，乙肝的指标几乎总是偏低，而其他病毒性肝炎的指标则比正常值高出3-4倍。因此，生化指标应作为诊断乙肝的提示性体征，它们对于乙肝的群体特征至关重要，但不能作为病因诊断的依据。

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乙肝具体诊断标准

根据血清中乙肝病毒抗原（HBsAg、HBeAg）及其抗体（抗-HBc、抗-HBe、抗-HBs）的测定。

乙肝病毒表面抗原 (HBsAg) 是乙肝的主要标志物。它在疾病临床症状出现之前很久就已在血液中检测到，并且在黄疸前期和黄疸期持续存在。在疾病急性期，HBsAg 会在黄疸出现后的第一个月末从血液中消失。血清中 HBsAg 的检测时间较长，提示疾病的病程迁延或慢性。血液中 HBsAg 的浓度波动较大，但与疾病的严重程度呈反比关系，即病理过程越严重，血液中该抗原的浓度就越低。

HBeAg（与核、核心抗原相关的抗原）通常使用高灵敏度方法检测 - 放射免疫分析和 ELISA。它几乎与表面抗原同时在潜伏期中期开始在血清中检测到。最大浓度在潜伏期结束时和黄疸前期确定。随着黄疸的出现，血液中的 HBeAg 浓度迅速下降，在大多数患者中，在疾病发作后第 2-3 周，通常在 HBsAg 消失前 1-3 周，就无法在自由循环中检测到它。在自由循环中检测到 HBeAg 始终表明乙肝病毒正在活跃复制（感染过程的复制阶段），并且可以解释为血液具有高传染性的证据。已证实，无论HBsAg浓度是否持续存在，通过含有HBeAg的血液制品感染的风险都比已发生血清阳转并出现抗HBe抗体的情况高出许多倍。此外，已知乙肝病毒经胎盘传播几乎完全发生在母亲血液中存在HBeAg的情况下。血清中长期检测到HBeAg提示乙肝病毒已发展为迁延性或慢性。

几乎100%的急性乙型肝炎患者血清中都能检测到抗-HBe抗体。通常，抗体在HBeAg消失后1-2周出现。研究表明，73%的病例在发病第一周出现抗体，100%的病例在发病30-50天后出现抗体。乙型肝炎患者血液中通常会长期检测到低滴度的抗-HBe抗体。

自由循环血液中的 HBcAg 无法通过高灵敏度方法检测到，这是因为核抗原具有高免疫原性，因此血液中针对该抗原的抗体出现得非常快。

在肝活检形态学检查和尸检过程中使用特殊方法技术（免疫荧光等）可以在肝细胞核中检测到 HBcAg。

所有急性乙型肝炎患者血液中均可检测到抗-HBc抗体，但最具诊断价值的是检测IgM抗体。抗-HBcAg IgM抗体在黄疸前期、整个黄疸期以及恢复期均可检测到。随着病毒的主动复制完成，抗-HBc IgM抗体滴度开始下降。抗-HBcAg IgM抗体完全从血液中消失通常发生在疾病急性期结束后数月，提示临床已完全康复。

根据研究数据，检测出抗-HBc抗体应被视为急性乙型肝炎最稳定、最可靠的实验室指标。无论病情严重程度如何，所有患者在早期阶段和整个急性期均能观察到高滴度的抗-HBc IgM抗体，即使在乙肝表面抗原（HBsAg）浓度下降而未检测到的情况下，例如在暴发性肝炎或患者入院较晚的情况下。在这些情况下，检测抗-HBc IgM几乎是确诊乙肝的唯一有效检测方法。另一方面，如果出现急性肝炎临床症状的患者未检测到抗-HBc IgM，则可以可靠地排除乙肝病毒引起的疾病。

抗-HBc IgM 检测在混合性肝炎或慢性乙型肝炎病毒携带者同时感染甲型肝炎和丁型肝炎的情况下尤其有用。在这些情况下，如果检测出 HBsAg，似乎可以确诊乙型肝炎，但如果抗-HBc IgM 检测结果为阴性，则可以明确地解释为慢性乙型肝炎病毒携带者同时感染了其他病毒性肝炎；反之，如果检测出抗-HBc IgM，无论是否存在 HBsAg，都表明存在活动性乙型肝炎。

抗-HBc 或总抗-HBc 的测定并不能显著增加诊断信息，但考虑到乙肝后的抗-HBc IgG 似乎会持续终生，因此它们的测定可作为回顾性诊断乙肝或检测免疫层（包括集体免疫）的可靠测试。

PCR技术可检测血清中的病毒DNA。该技术的优势在于，它能够检测血液中的病毒基因组本身，而非其固有抗原，因此已得到广泛应用。在乙肝早期，100%的病例可检测到病毒DNA，因此推荐该方法用于诊断急性乙肝，尤其可用于评估抗病毒治疗的有效性。

病毒 DIC 聚合酶的检测表明乙肝病毒正在活跃复制，但它在血液中循环的时间很短，甚至在出现疾病的最初迹象之前，因此不建议使用该测试来诊断乙肝。

综上所述，目前急性乙型肝炎最具特异性的诊断方法是血清中HBsAg、抗-HBc IgM和HBV DNA的检测。其他病毒抗原和抗体的检测也具有辅助意义。

表中显示了急性乙型肝炎中最具特征性的标志物谱。

急性周期性肝炎

血清学 标志物	患病期间
	高峰期（2-4周）	早期康复（1-3个月）	后期恢复期（3-6个月）
乙肝表面抗原	+	+/-	-
抗HBc IgM	+	+	-
抗 HBc IgG	-/+	+	+
抗-HBs	-	-/+	+
大三阳	+	+/-	-
抗NVE	-	-/+	+

从所提供的数据可以看出，急性乙型肝炎的每个时期都有其自己的血清学标志谱，在此基础上可以准确诊断该疾病，确定病理过程的阶段并预测结果。

乙肝的鉴别诊断

急性乙型肝炎首先必须与其他病毒性肝炎（甲型、丙型、戊型、丁型）相鉴别。

表中列出的病毒性肝炎临床标准应被视为指示性的，因为在此基础上，只有通过群体分析才能识别病毒性肝炎的特征，而只有通过确定血清中的特定标志物才能做出最终的病因诊断。

在乙肝与其他疾病的鉴别诊断中，常常存在客观困难，而其他疾病则取决于患者的年龄、严重程度和病理过程的阶段。例如，在黄疸前期，乙肝最常与急性呼吸道病毒性疾病、胆道病变、食物中毒、急性肠道感染、腹部器官的各种外科病变等相鉴别。一般来说，这些病例的鉴别诊断标准与甲型肝炎的鉴别诊断标准没有太大区别。黄疸期乙肝的鉴别诊断也是如此。在疾病高峰期，乙肝最常与哪些疾病相鉴别，这些疾病的主要范围几乎与甲型肝炎相同。在所谓的肝上性黄疸中，这些是伴随胆汁淤积综合征出现的各种迁延性遗传性和获得性溶血性贫血；肝性或实质性黄疸包括一大类遗传性色素性肝病（Gilbert综合征、Dubin-Johnson综合征、Rotor综合征）；各种伴有肝实质损害的传染病（传染性单核细胞增多症、黄疸型钩端螺旋体病、肠道耶尔森氏菌病和假结核病、内脏型疱疹感染、华支睾吸虫病等），以及中毒性和药物性肝损害等。在鉴别乙型肝炎和因肿瘤、囊肿或胆结石阻塞胆总管而引起的肝下黄疸时，鉴别诊断也非常困难。所有这些病例的鉴别诊断的一般原则已在上文详细描述。

甲型肝炎和乙型肝炎的鉴别诊断标准相似，但仍需注意其独特性，主要体现在两种肝炎病理过程的特征上。区别的本质在于，甲型肝炎始终是一种急性、周期性发生的良性感染，无需与多种慢性肝病进行鉴别诊断。乙型肝炎由于病理过程通常持续时间较长，因此需要排除其他长期肝病（例如华支睾吸虫病、血液病、遗传性先天性代谢异常、药物性肝炎等）。

此类病例的鉴别诊断应以实验室研究方法的结果以及对这些疾病的一般症状特征的仔细考量为依据。然而，在许多病例中，我们能够识别出个体疾病类型中肝损伤的相当特征性的临床和生化特征。

例如，在血液系统疾病（急性白血病、淋巴肉芽肿）中，由于白血病浸润引起的肝损害主要表现为肝脏显著肿大（肝脏下缘突出至肋弓下3-5cm），肝细胞酶（ALT、AST等）活性和血清结合胆红素含量不稳定升高。麝香草酚检查通常在正常范围内或略有升高，胆固醇、β-脂蛋白和丙种球蛋白含量中度升高。与乙肝不同，血液系统疾病的肝损害通常发生在体温持续升高的背景下，并伴有脾脏急剧肿大、外周淋巴结肿大、贫血迅速进展和特征性血液学改变。还需要注意的是，血液系统疾病特异性肝损害似乎极为罕见。无论如何，根据我们诊所的数据，在233例患有血母细胞病的儿童中（包括急性白血病78例、淋巴肉芽肿101例、淋巴肉瘤54例），84例出现肝损伤，且所有患儿均确诊为乙型肝炎或丙型肝炎。所有病例均未观察到因类白血病浸润或与细胞抑制剂治疗相关的中毒性肝炎而导致的单独肝损伤。

区分急性乙型肝炎与慢性肝炎或肝硬化的恶化可能会非常困难，特别是如果后者是潜伏性的并且没有及时诊断。我们科室的研究表明，几乎所有所谓的慢性肝炎黄疸加重，都是急性甲型肝炎或丁型肝炎叠加在慢性乙型肝炎上的结果。在这些情况下，疾病通常表现为体温升高，出现中毒症状，黄疸，肝肿大，血清结合胆红素水平升高和肝细胞酶活性升高，这似乎可以为急性乙型肝炎的诊断提供依据。然而，在动态观察这些患者时发现，在疾病急性期的临床症状消失后，孩子仍然保留着肝脾综合症，轻微的持续性高发酵血症，可以检测到 HBcAg，而未检测到 IgM 类牛昏迷抗原抗体或滴度较低，无明显波动。对于诊断来说，检测血清中针对甲型肝炎或丁型肝炎病毒的特异性 IgM 抗体至关重要，这可以在患有慢性 HBV 感染的患者中诊断出病毒性甲型肝炎或丁型肝炎。

患有先天性代谢异常（酪氨酸病、糖原病、血色素沉着症、脂质沉积症等）的患者出现的肝脏病变通常需要与慢性（如果不是急性）乙型肝炎相鉴别。

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蠕虫入侵导致的肝损伤

在华支睾吸虫病和其他蠕虫感染中，肝损伤可能仅与急性乙型肝炎略有相似之处。这些疾病的常见症状可能包括黄疸、肝脏肿大、关节痛、体温升高和消化不良症状。然而，与乙型肝炎不同的是，华支睾吸虫病的体温和中毒症状会持续很长时间，并非像病毒性肝炎通常那样在最初的黄疸前期达到顶峰，而是在黄疸期达到顶峰。在这种情况下，触诊时剧烈的肝痛是非常典型的；血清中的酶活性通常在正常范围内或略有升高。外周血象具有重要的鉴别诊断意义。在华支睾吸虫病中通常观察到白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多和血沉中度增加。

在出生后1年内患儿，急性乙型肝炎必须与脓毒症性肝损害、胆道闭锁、巨细胞病毒、李斯特菌引起的先天性肝炎以及长期生理性黄疸、胡萝卜素性黄疸、中毒性肝炎、先天性肝纤维化、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症等多种先天性代谢性肝病相鉴别。

脓毒症引起的肝损伤

脓毒症患者通常在脓毒症症状明显且患者全身状况不佳的情况下，继发性肝损伤。生化分析显示，患者结合胆红素含量高，而肝细胞酶活性低。外周血象对诊断至关重要：脓毒症性肝炎患者外周血象正常，伴有白细胞增多伴中性粒细胞增多。

肝外胆管闭锁

肝外胆管闭锁的主要症状是粪便变色、尿液呈深色和黄疸，这些症状在出生后立即出现（完全闭锁）或在出生后第一个月内出现（部分闭锁）。无论出现的时间如何，黄疸都会逐渐加重，最终皮肤会呈现藏红花色，然后由于皮肤中的胆红素转化为胆绿素而呈绿褐色。粪便始终呈无酒精状，其中检测不到粪胆素。由于胆色素增加，尿液颜色很深，而尿胆素的反应始终为阴性。肝脏逐渐增大，在出生后的1-2个月内保持柔软，然后逐渐出现肝脏压缩，在4-6个月大时，由于胆汁性肝硬化的发展，肝脏变得致密甚至坚硬。脾脏在出生后几周内通常不会肿大，但随着肝硬化和门静脉高压的形成，会出现脾肿大。出生后几个月内，患儿的一般状况不会受到影响。然而，之后（通常在3-4个月）患儿会变得嗜睡，体重增长缓慢，门静脉高压症状加重（腹前壁静脉曲张、腹水），肝脾肿大和胀气会导致腹部体积增大。在疾病的终末期，会出现出血综合征，表现为皮肤和黏膜出血，并可能出现呕血和血便。如果不进行手术干预，患儿会在出生后7-9个月内死于继发性胆汁性肝硬化导致的进行性肝功能衰竭。

肝外胆道闭锁患者血清中，应注意结合胆红素和总胆固醇含量高，碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、5-核苷酸酶及其他肝脏分泌酶活性显著升高，而肝细胞酶（AJIT、ACT、F-1-FA、谷氨酸脱氢酶、尿卡宁酶等）的活性在出生后数月内保持在正常范围内，在疾病的最后阶段略有升高。胆道闭锁患者的麝香草酚试验指标和凝血酶原含量保持正常，无甲状腺功能亢进症。

其他诊断肝内外胆管闭锁的检查方法包括逆行胰胆管造影术，该检查可用不透X线的物质填充胆管，从而确定其通畅程度；玫瑰红闪烁显像检查，该检查可确定胆汁完全无法进入十二指肠，且肝外胆管完全阻塞或缺失；直接腹腔镜检查，该检查可观察胆囊和肝外胆管，并评估肝脏的外观。肝脏超声和CT检查可获取更多关于胆管状况的信息。

为了排除肝内胆管闭锁，通过穿刺或手术活检获得的肝组织组织学检查具有决定性的重要性，可以揭示小叶间胆管的减少或缺失，以及不同程度的门管纤维化或门管腔的炎症浸润和实质中的巨细胞。

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胆汁增稠综合征

机械性黄疸综合征可能由于长期生理性黄疸或溶血性黄疸的儿童胆汁增厚而发生，也可能由于淋巴结肿大、胆管肿瘤或囊肿压迫胆管而发生。在所有这些情况下，都会出现与胆汁流出减少或完全停止相关的临床症状：由于结合胆红素升高而导致的进行性黄疸，粪便变色，尿液颜色加深，皮肤瘙痒，血液中胆固醇、胆汁酸和β-脂蛋白水平升高，碱性磷酸酶活性升高，而肝细胞酶活性降低等。超声、CT检查以及乙肝病毒感染标志物检测结果阴性对于诊断具有决定性意义。

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中毒性肝损伤

使用各种药物[氯丙嗪（氯丙嗪）、阿托凡、甲睾酮、氟烷（氟烷）等]时，可能会出现类似急性乙型肝炎的临床症状和血清生化变化。然而，在使用肝毒性药物治疗的情况下出现黄疸，没有黄疸前期，黄疸病程缓慢（胆汁淤积型），没有明显的高酶血症和异常蛋白血症，以及停药后黄疸消失，均提示药物性肝损害。在这些情况下，通过活体穿刺活检获得的肝组织形态学研究可揭示脂肪肝的征象。

先天性或新生儿肝炎

巨细胞病毒、李斯特菌病和其他肝炎通常在孩子出生后立即显现。这些病例没有黄疸前期。儿童病情严重：营养不良，皮肤斑驳，全身发绀；黄疸中度，粪便部分变色，尿液饱和。体温通常升高，但可能正常。特征性表现是明显的肝脾综合征，皮疹、皮下出血、胃出血等出血性表现。病程长，迟钝。儿童长期嗜睡，体重增加不良；黄疸持续一个多月。肝脏和脾脏肿大持续数月。生化研究对于乙型肝炎和先天性肝炎的鉴别诊断是次要的。

先天性肝炎的诊断依据是母亲不良的产科史，以及肝损伤症状与其他宫内感染表现（中枢神经系统畸形、心脏畸形、肾脏畸形、肺损伤、胃肠道畸形等）的结合。特定的检测方法对于先天性肝炎的诊断至关重要：通过PCR检测病原体的DNA和RNA，通过酶联免疫吸附试验检测巨细胞病毒和李斯特菌病原体的IgM抗体，或检测补体结合反应（CFR）中总抗体滴度的升高。PH GA等。

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α1-抗胰蛋白酶缺乏症

该病通常在生后2个月内出现，症状包括黄疸、粪便变色、尿液颜色加深以及肝脏肿大。无中毒症状，黄疸呈充血性，提示肝外胆管闭锁，但并非乙肝。a1抗胰蛋白酶缺乏症患者的血清中，结合胆红素和总胆固醇含量升高，碱性磷酸酶和肝脏分泌的其他酶的活性可能升高，而肝细胞酶的活性长期保持在正常范围内。肝穿刺组织学检查常可见胆管发育不全，有时可见长期新生儿胆汁淤积或肝硬化。非常具有特征性的是可检测到位于许多肝细胞内的SHI K阳性小体，它们是a1抗胰蛋白酶的积聚物。在肝硬化的情况下，可以检测到门管纤维化和细结节再生以及导管发育不全。

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先天性肝纤维化

这是一种严重的先天性疾病，其特征是门管结缔组织增生、多个胆汁微囊的存在以及门静脉肝内分支发育不全。临床上，该疾病表现为腹部体积增大，腹壁和胸壁静脉网分布增加，肝脏和脾脏急剧增大和压缩，食道和胃静脉曲张出血。儿童身体发育落后。同时，肝功能检查几乎保持正常。对比胆管时，可以看到胆管口径增加。如果检测到伴随的多囊肾病，诊断会大大简化。肝脏穿刺活检的结果对于诊断先天性肝纤维化至关重要。组织学检查发现门管急剧扩张，含有强大的成熟结缔组织层和许多小的囊性扩张胆管，并有门静脉分支发育不全的迹象。

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胡萝卜素黄疸

胡萝卜黄疸是由于过量食用胡萝卜汁、橘子和其他橙色水果和蔬菜引起的。与乙型肝炎不同，胡萝卜黄疸的特征是皮肤颜色不均匀：手掌、脚、耳朵、口周、鼻腔附近颜色更明显，巩膜完全没有发黄。儿童的一般状况不会受到影响，肝功能检查结果也不会改变。

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雷氏综合征

有时需要将暴发性恶性乙型肝炎与雷氏综合征相鉴别，雷氏综合征是由于肝脏脂肪变性导致昏迷，从而导致严重的氨代谢紊乱。与乙型肝炎不同，雷氏综合征的黄疸较弱或消失，主要症状是肝肿大、出血表现、反复呕吐、抽搐、意识丧失和昏迷。在生化变化中，最典型的是高氨血症、高转氨酶血症、低血糖，有时结合胆红素含量升高，经常检测到代谢性酸中毒或呼吸性碱中毒，并且止血系统紊乱是特征性的。肝组织的组织学检查揭示了大块脂肪肝的图像，没有炎症浸润的迹象，也没有肝实质坏死的现象。