遗传性球形红细胞增多症（明科夫斯基-肖法尔病）

遗传性球形红细胞增多症（Minkowski-Chauffard 病）是一种基于膜蛋白结构或功能障碍的溶血性贫血，伴随细胞内溶血发生。

德国治疗师O. Minkowski（1900）首次描述了家族性溶血性贫血；法国治疗师MA Chauffard（1907）发现患者红细胞抵抗力下降，与溶血增加有关。

该病分布广泛，人群发病率为1：5,000。该病以常染色体显性遗传方式传播；约25%的病例为散发性病例，由新突变的出现引起。

该病在北欧居民中更为常见，那里的患病率为每 5000 人中 1 人。

约75%的病例为常染色体显性遗传。贫血的严重程度和球形红细胞增多症的程度可能因家庭成员而异。25%的病例没有家族史。部分患者的实验室指标变化轻微，提示为常染色体隐性遗传，而其他病例则为自发突变所致。

闵可夫斯基-肖法德病是如何发生的？

与红细胞膜遗传性缺陷有关，表现为某些结构蛋白（血影蛋白、锚蛋白、肌动蛋白）的缺乏。这些蛋白质的作用是维持红细胞的双凹形状，同时使其在通过狭窄的毛细血管时变形。血影蛋白缺乏症包括单独的血影蛋白部分缺乏、血影蛋白和锚蛋白共同缺乏（占30-60%）、带3蛋白部分缺乏（占15-40%）、带4.2蛋白缺乏以及其他一些不太重要的蛋白质。这些蛋白质的缺乏会导致红细胞膜脂质结构不稳定，并影响膜钠钾泵的功能。红细胞对钠离子的通透性增加。钠离子进入细胞后会带走水分。红细胞肿胀，呈球形——这在能量上最有利。在这种情况下，它的直径会减小，但厚度会增加。由于膜结构的改变，这种红细胞在通过脾脏的小窦间隙时无法转化，而窦间隙中葡萄糖和胆固醇的浓度会降低，这会导致红细胞进一步肿胀。此过程伴随着脂质结构的脱落。红细胞变得越来越有缺陷，越来越小。这样的红细胞会被脾脏的巨噬细胞视为外来物质，被捕获并破坏。因此，发生细胞内溶血。由于红细胞的严重磨损，它们的寿命急剧缩短（至 12-14 天），因为需要更多的能量来从细胞中去除过量的钠离子。骨髓中的代偿性红细胞增多。溶血会导致血液中间接胆红素的含量增加，但不会急剧增加，因为肝脏的功能活动显著增强：它增加了直接胆红素的形成，导致其在胆汁中的浓度和胆管中的含量增加。在这种情况下，胆囊和胆管中经常形成胆红素结石 - 从而发展为胆结石。结果，可能出现机械性黄疸：粪胆素原的量和尿胆素的含量增加。10岁以后，一半未接受脾切除术的患者会出现胆结石。

遗传性球形红细胞增多症（Minkowski-Chauffard病）的发病机制

闵可夫斯基-肖法德病的症状

临床表现的严重程度和多样性取决于红细胞膜上缺失的结构蛋白类型（缺乏 α 链的血影蛋白是常染色体显性遗传，病情较轻，而缺乏 β 链的血影蛋白是常染色体隐性遗传，病情严重）。一半的病例中，遗传性球形红细胞增多症在新生儿期就已显现，类似于新生儿溶血病或长期结合性高胆红素血症的症状。溶血危象的临床表现包括三联征：苍白、黄疸、脾肿大。危象可由传染病和服用多种药物引起，但也可能是自发性的。在危象间歇期，患者没有不适症状，但可以摸到肿大的脾脏。病情越严重，某些典型特征越明显，例如：塔状颅骨、哥特式腭裂、宽鼻梁、牙缝过大。这些骨组织变化与骨髓（红系胚芽）代偿性增生有关，并由此导致扁平骨骨质疏松。根据遗传性球形红细胞增多症的严重程度，临床症状的表现程度可能有所不同。有时，黄疸可能是患者就诊的唯一症状。MA Chauffard 的那句名言就适用于这些人：“他们与其说是生病，不如说是黄疸。” 除了该病的典型体征外，遗传性球形红细胞增多症还存在一些类型，即溶血性贫血可以得到很好的代偿，以至于患者只有在进行适当的检查后才知道自己患有该病。

遗传性球形红细胞增多症（Minkowski-Chauffard 病）的症状

Minkowski-Chauffard病的并发症

遗传性球形红细胞增多症最常见的并发症是胆红素代谢紊乱导致的胆结石。胆结石引起的机械性黄疸常常被误认为是溶血危象。如果胆囊内有结石，则需要同时进行胆囊切除术和脾切除术。单纯进行胆囊切除术并不合适，因为持续的溶血迟早会导致胆管结石的形成。

营养性溃疡是儿童中一种较为罕见的并发症。溃疡是由于红细胞破坏，导致血管血栓形成和缺血而发生的。

罕见情况下，会发生所谓的再生障碍性危象或再生障碍性危象，即溶血增加数日后红细胞生成未见增加。结果，网织红细胞从血液中消失，贫血迅速加重，间接胆红素水平下降。目前，细小病毒（B 19）被认为是该并发症的主要病因。

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如何识别遗传性球形红细胞增多症？

本病诊断简单。以下体征可明确诊断为遗传性球形红细胞增多症：黄疸、面颅变形、脾脏肿大、红细胞球形红细胞增多症、红细胞渗透压降低、网织红细胞增多症。全面收集病史对于确诊至关重要。通常情况下，患者的父母一方会出现类似症状，但严重程度可能不同（例如，巩膜周期性黄疸）。在极少数情况下，父母双方均健康。诊断困难通常源于胆结石，而胆结石通常伴随遗传性小球形红细胞增多症（由胆管和胆囊中形成胆红素结石引起）。胆结石患者的溶血特征性间接胆红素血症被直接胆红素血症所取代，从而出现机械性黄疸。胆囊区疼痛、肝脏肿大是遗传性微球形红细胞增多症的常见症状。多年来，患者常常被误诊为胆道或肝脏疾病。本例误诊的原因之一是缺乏有关网织红细胞的信息。

实验室诊断包括多项研究。

临床血液检查：可确诊正色素性高再生性贫血、红细胞微球形增生症。危象期可出现中性粒细胞增多症，并伴有核左移。血沉增快为特征性表现。

血液生化分析显示间接胆红素、血清铁和 LDH 增加。

有必要研究红细胞在不同浓度氯化钠溶液中的渗透阻力。遗传性球形红细胞增多症患者的最低渗透阻力会降低，当最低渗透阻力的红细胞在氯化钠浓度达到0.6-0.7%（正常值为0.44-0.48%）时就开始发生溶血。最高渗透阻力可能会升高（正常值为0.28-0.3%）。在遗传性球形红细胞增多症患者中，有些患者尽管红细胞形态发生明显变化，但在正常条件下，其红细胞渗透阻力仍然正常。在这种情况下，有必要在红细胞预培养24小时后进行研究。

遗传性球形红细胞增多症的红细胞形态特征包括：呈球形（球形红细胞）、直径减小（红细胞平均直径<6.4 μm）、厚度增加（2.5-3 μm，正常值为1.9-2.1 μm），红细胞平均体积通常正常。由于红细胞由双凹形变为球形，大多数细胞中央不可见透明区。

红细胞血红蛋白含量维持在生理正常范围内或略高。显色指数接近1.0。Price-Jones红细胞计数曲线拉长，左移。

骨髓穿刺并非强制性检查，仅在诊断不明的情况下进行。脊髓造影应显示红系造血系统代偿性刺激。

免疫性溶血性贫血的鉴别诊断需要进行Coombs试验。遗传性球形红细胞增多症的Coombs试验结果为阴性。

红细胞膜蛋白电泳与蛋白质定量测定相结合可以对遗传性球形红细胞增多症的诊断做出明确可靠的确认。

鉴别诊断

自身免疫性溶血性贫血也可出现红细胞球形红细胞增多症及其他溶血征象（黄疸、脾脏肿大、网织红细胞增多症）。然而，与遗传性小球形红细胞增多症不同，后者的父母双方均无颅骨改变或遗传性小球形红细胞增多症的征象；自身免疫性溶血的初期临床表现通常无明显的脾脏肿大或胆囊疼痛，但红细胞大小不均和异形红细胞增多症比小球形红细胞增多症更明显。如有疑问，需进行Coombs试验，该试验在大多数自身免疫性溶血性贫血病例中呈阳性（直接试验），而在遗传性小球形红细胞增多症中则呈阴性。

遗传性球形红细胞增多症（Minkowski-Chauffard病）的诊断

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Minkowski-Chauffard病的治疗

溶血危象的治疗包括当血红蛋白降至70克/升以下时使用红细胞替代疗法。在某些情况下，需要输液治疗以达到解毒的目的。胆红素水平高时，建议使用白蛋白治疗。非危象期应使用利胆药物治疗。如果病情严重，伴有身体发育迟缓，且危象频繁发作，需要持续进行替代疗法，则建议进行脾切除术。此外，脾功能亢进也是脾切除术的适应症。脾切除术并不能治愈脾功能亢进，但切除脾脏后，红细胞的主要破坏平台会消失，其寿命也会延长。通常，脾切除患儿不会复发溶血危象。脾切除术也存在一些负面影响。切除脾脏会对儿童的免疫反应产生负面影响，导致白细胞吞噬活性下降，并增加对寄生虫、真菌和病毒感染的易感性。一般认为，切除脾脏会导致脾功能低下综合征，其表现为活力下降、精神不稳定和工作能力下降。脾切除术的潜在危险因素包括器官较大患者在手术过程中的技术困难、手术中和术后出血以及感染和脓毒症并发症。在 5 岁以下接受脾切除术的儿童中，有术后晚期发生致命细菌感染的病例。因此，不建议 5 岁以下儿童进行脾切除术。脾切除术的准备包括在手术前 2 周接种肺炎球菌和脑膜炎球菌疫苗、使用糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白 (IVIG)。在接下来的 2 年内，需要每月注射一次比西林-5。近年来，腹腔镜脾切除术已得到广泛应用，该手术和术后并发症明显减少，留下的美容缺陷最小，并可减少患者的住院时间。脾切除术的替代方法可以考虑脾脏血管内闭塞 - 将物质引入脾动脉，引起其痉挛，随后导致脾梗死。器官闭塞后，2-5％ 的组织由于侧支循环而保留血液供应。这维持了身体的免疫反应性，这对儿科实践很重要。这种手术并发症最少。在国外，脾脏近端栓塞最常用于脾切除术前几天，以降低术后并发症的风险。

遗传性球形红细胞增多症（Minkowski-Chauffard 病）如何治疗？

出埃及记

病情较轻者，以及及时行脾切除者，预后良好。遗传性球形红细胞增多症的病程呈波动性。危象发展后，临床和实验室指标会改善，病情可缓解，持续时间可持续数周至数年。