儿童溶血性贫血

儿童溶血性贫血约占其他血液病的5.3%，占贫血的11.5%。遗传性疾病在溶血性贫血的结构中占主导地位。

溶血性贫血是一组疾病，其最显著的特征是由于红细胞寿命缩短而导致其破坏增多。已知红细胞的正常寿命为100-120天；每天约有1%的红细胞从外周血中被清除，并由来自骨髓的等量新生细胞所取代。这一过程在正常情况下建立了动态平衡，确保血液中红细胞数量恒定。随着红细胞寿命缩短，其在外周血中的破坏程度大于其在骨髓中的生成和释放到外周血中的程度。由于红细胞寿命缩短，骨髓活性会增加6-8倍，这可以通过外周血中的网织红细胞增多来证实。持续的网织红细胞增多，伴有一定程度的贫血，甚至稳定的血红蛋白水平，可能提示存在溶血。

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什么原因导致溶血性贫血？

急性血红蛋白尿

1. 输注不相容血液
2. 药品和化学制剂
   1. 慢性引起溶血性贫血的药物：苯肼、砜类、非那西丁、乙酰苯胺（高剂量）化学品：硝基苯、铅毒素：蛇和蜘蛛咬伤
   2. 周期性引起溶血性贫血：
      1. 与 G6PD 缺乏症相关的药物：抗疟药（伯氨喹）；退烧药（阿司匹林、非那西丁）；磺胺类药物；硝基呋喃类药物；维生素 K；萘；蚕豆病
      2. 与 HbZurich 相关：磺胺类药物
      3. 过敏症情况下：奎宁；奎尼丁；对氨基水杨酸；非那西丁
3. 感染
   1. 细菌：产气荚膜梭菌；杆菌状巴尔通体
   2. 寄生虫：疟疾
4. 烧伤
5. 机械（例如人工瓣膜）

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慢性血红蛋白尿

1. 阵发性冷性血红蛋白尿；梅毒；
2. 特发性阵发性睡眠性血红蛋白尿
3. 行军血红蛋白尿
4. 冷凝集素引起的溶血

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溶血性贫血的发病机制

患有红系生殖细胞代偿性增生的溶血性贫血患者可能会周期性地经历所谓的再生障碍性危象，其特征是严重的骨髓衰竭，主要损害的是红系生殖细胞。再生障碍性危象是指网织红细胞数量急剧减少，直至其从外周血中完全消失。由于红细胞寿命缩短，即使部分代偿也是不可能的，贫血可能迅速发展为危及生命的严重贫血。在任何溶血过程中，再生障碍性危象都是潜在的危险并发症，可能危及生命。

溶血是指血红蛋白从红细胞中扩散的过程。当“老”红细胞在脾脏、肝脏和骨髓中被破坏时，血红蛋白会被释放，并与血浆蛋白结合珠蛋白、血红素结合蛋白和白蛋白结合。这些复合物随后被肝细胞捕获。结合珠蛋白在肝脏中合成，属于α2-_球蛋白类。在溶血过程中，会形成血红蛋白-结合珠蛋白复合物，该复合物不会穿透肾脏的肾小球屏障，从而保护肾小管免受损伤并防止铁流失。血红蛋白-结合珠蛋白复合物会被网状内皮系统细胞从血管床中清除。结合珠蛋白是溶血过程的重要指标；在严重溶血时，结合珠蛋白的消耗超过了肝脏合成它的能力，因此其在血清中的水平显著降低。

胆红素是血红素分解代谢的产物。在脾脏、肝脏和骨髓巨噬细胞中，血红素加氧酶的作用下，血红素中四吡咯核的α-次甲基桥断裂，形成胆绿素血红蛋白（verdogemoglobin）。在下一阶段，铁被分解，形成胆绿素。在胞质胆绿素还原酶的作用下，胆绿素转化为胆红素。巨噬细胞释放的游离（非结合）胆红素进入血液后与白蛋白结合，白蛋白将胆红素输送至肝细胞。在肝脏中，白蛋白与胆红素分离，然后在肝细胞中，非结合胆红素与葡萄糖醛酸结合，形成胆红素单葡萄糖醛酸苷（MGB）。 MGB 被排泄到胆汁中，并在胆汁中转化为胆红素二葡萄糖醛酸苷 (DBG)。DBG 从胆汁排泄到肠道，在肠道中，在微生物群的作用下被还原为无色的尿胆素原，然后再还原为有色粪胆素。溶血期间，血液中游离（非结合，间接）胆红素的含量急剧增加。溶血会促进血红素色素排泄到胆汁中。早在 4 岁，儿童就可能形成由胆红素钙组成的胆色素结石。对于所有儿童胆色素结石病例，必须排除慢性溶血的可能性。

如果血浆中游离血红蛋白的含量超过了结合珠蛋白的储备血红蛋白结合能力，并且来自血管床中溶血红细胞的血红蛋白持续流出，就会发生血红蛋白尿。血红蛋白在尿液中的出现使其呈现深色（类似于黑啤酒或高锰酸钾浓溶液的颜色）。这是由于尿液静置过程中形成的血红蛋白和高铁血红蛋白，以及血红蛋白分解产物——含铁血黄素和尿胆素所致。

根据溶血部位，通常可分为细胞内溶血和血管内溶血。细胞内溶血是指红细胞破坏发生在网状内皮系统细胞中，主要发生在脾脏，其次是肝脏和骨髓。临床表现为皮肤和巩膜黄染、脾脏肿大和肝脏肿大。间接胆红素水平显著升高，结合珠蛋白水平降低。

血管内溶血是指红细胞的破坏直接发生在血液中。患者会出现发热、寒战和不同部位的疼痛。皮肤和巩膜黄疸为中度，脾肿大不典型。血浆中游离血红蛋白浓度急剧升高（由于高铁血红蛋白的形成，血清静置后会变成棕色），结合珠蛋白水平显著下降直至完全消失，出现血红蛋白尿，这可能导致急性肾衰竭（碎屑阻塞肾小管），并可能发展为弥漫性血管内凝血（DIC）。从溶血危象出现后的第7天开始，尿液中可检测到含铁血黄素。

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溶血性贫血的病理生理学

衰老红细胞的细胞膜逐渐被破坏，并被脾脏、肝脏和骨髓的吞噬细胞从血液中清除。在这些细胞和肝细胞中，血红蛋白通过氧合系统被破坏，铁被保存（并随后被再利用），血红素通过一系列酶促转化降解为胆红素，蛋白质被再利用。

当血红蛋白转化为胆红素的速度超过肝脏形成葡萄糖醛酸胆红素并将其随胆汁排泄的能力时，就会出现非结合（间接）胆红素增高和黄疸。胆红素分解代谢会导致粪便中粪胆素增多，尿液中尿胆原增多，有时甚至会形成胆结石。

溶血性贫血

机制

疾病

与内在红细胞异常相关的溶血性贫血

与红细胞膜结构或功能障碍相关的遗传性溶血性贫血	先天性红细胞生成性卟啉症。遗传性椭圆形红细胞增多症。遗传性球形红细胞增多症
与红细胞膜结构或功能障碍相关的获得性溶血性贫血	低磷血症。 阵发性睡眠性血红蛋白尿。 口形红细胞增生症
与红细胞代谢受损相关的溶血性贫血	Embden-Meyerhof 通路酶缺陷。G6PD 缺乏症
与珠蛋白合成受损相关的贫血	携带稳定异常血红蛋白（CS-CE）。 镰状细胞性贫血。地中海贫血

与外界影响有关的溶血性贫血

网状内皮系统亢进	脾功能亢进
抗体相关性溶血性贫血	自身免疫性溶血性贫血：伴温抗体；伴冷抗体；阵发性冷性血红蛋白尿
与接触传染源有关的溶血性贫血	疟原虫、巴尔通体属
与机械创伤相关的溶血性贫血	红细胞与人工心脏瓣膜接触时遭到破坏，从而导致贫血。 创伤性贫血。行进性血红蛋白尿

溶血主要发生在血管外，发生在脾脏、肝脏和骨髓的吞噬细胞中。脾脏通常通过破坏异常红细胞以及表面带有温抗体的红细胞来缩短红细胞的存活时间。肿大的脾脏甚至可以阻断正常的红细胞。严重异常的红细胞以及膜表面带有冷抗体或补体 (C3) 的红细胞会在血流或肝脏中被破坏，而肝脏可以有效地清除这些被破坏的细胞。

血管内溶血罕见，当释放入血浆的血红蛋白量超过蛋白质（例如，结合珠蛋白，其正常血浆浓度约为1.0 g/L）的血红蛋白结合能力时，可导致血红蛋白尿。未结合的血红蛋白被肾小管细胞重吸收，铁在肾小管细胞中转化为含铁血黄素，部分含铁血黄素被吸收再利用，部分含铁血黄素在肾小管细胞负荷过重时随尿液排出。

溶血可为急性、慢性或偶发性。慢性溶血可能并发再生障碍性危象（暂时性红细胞生成障碍），最常见的原因是感染，通常由细小病毒引起。

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溶血性贫血的症状

溶血性贫血，无论直接导致溶血的原因是什么，其病程都分为三个阶段：溶血危象期、溶血亚代偿期和溶血代偿期（缓解期）。溶血危象可能发生在任何年龄，最常由传染病、疫苗接种、降温或服用药物诱发，但也可能无明显诱因而发生。在危象期，溶血急剧增加，身体无法快速补充所需数量的红细胞，也无法将过量的间接胆红素转化为直接胆红素。因此，溶血危象包括胆红素中毒和贫血综合征。

溶血性贫血，更具体地说是胆红素中毒综合征，其症状包括皮肤和黏膜黄疸、恶心、呕吐、腹痛、头晕、头痛、发热，有时还会出现意识障碍和抽搐。贫血综合征的表现包括皮肤和黏膜苍白、心脏边界扩大、音调低沉、心动过速、心尖部收缩期杂音、呼吸急促、虚弱和头晕。细胞内溶血的特征是肝脾肿大，而血管内或混合性溶血的特征是血红蛋白尿导致的尿液颜色变化。

溶血危象期间，可能出现以下溶血性贫血并发症：急性心血管衰竭（贫血性休克）、弥漫性血管内凝血（DIC）综合征、再生障碍性危象、急性肾衰竭和“胆汁增厚”综合征。溶血亚代偿期也以骨髓和肝脏红系胚芽活性增强为特征，但其程度不会导致主要症状的代偿。患者可能保留中度临床症状：苍白、皮肤和黏膜黄疸、肝脏和/或脾脏轻微肿大（或根据疾病类型而明显肿大）。红细胞数量可能在正常下限至3.5-3.2 x 10 ¹² /l之间波动，因此血红蛋白可能在120-90 g/l之间波动，并可能出现间接胆红素血症，最高可达25-40 μmol/l。在溶血代偿期，红细胞破坏的强度显著降低，由于骨髓红系红细胞生成过多，贫血症状完全终止，而网织红细胞含量始终保持升高。同时，肝脏积极将间接胆红素转化为直接胆红素，确保胆红素水平降至正常。

因此，在溶血危象期间，决定患者病情严重程度的两种主要致病机制由于骨髓和肝功能增强而在代偿期停止。此时，患儿没有溶血性贫血的临床表现。在溶血代偿期，也可能出现内脏含铁血黄素沉着症、胆道运动障碍和脾脏病变（梗塞、包膜下破裂、脾功能亢进综合征）等并发症。

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溶血性贫血的结构

目前，普遍接受的是区分遗传性溶血性贫血和获得性溶血性贫血。

遗传性溶血性贫血根据红细胞损伤的性质，可分为与红细胞膜损伤（膜蛋白结构受损或膜脂质受损）相关的类型；与红细胞酶活性受损（戊糖磷酸循环、糖酵解、谷胱甘肽代谢等）相关的类型；以及与血红蛋白结构或合成受损相关的类型。在遗传性溶血性贫血中，红细胞寿命缩短和过早溶血是由基因决定的：有16种显性遗传综合征，29种隐性遗传综合征，以及7种与X染色体相关的遗传表型。溶血性贫血的结构以遗传形式为主。

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获得性溶血性贫血

在获得性溶血性贫血中，红细胞的寿命在各种因素的影响下都会缩短，因此根据引起溶血的因素进行分类。这些贫血与抗体（免疫）的影响有关，与红细胞膜的机械或化学损伤有关，与寄生虫对红细胞的破坏有关（疟疾），与维生素缺乏症（维生素E缺乏症）有关，与体细胞突变引起的膜结构改变有关（阵发性睡眠性血红蛋白尿症）。

除了上述所有溶血性贫血的共同体征外，还有一些特定类型溶血性贫血的特征性症状。每种遗传性溶血性贫血都有其独特的鉴别诊断体征。不同类型溶血性贫血的鉴别诊断应在1岁以上儿童中进行，因为此时幼儿血液的解剖和生理特征已经消失：生理性大红细胞增多症、网织红细胞数量波动、胎儿血红蛋白占优势、红细胞最低渗透稳定性相对较低。

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遗传性溶血性贫血

与红细胞膜疾病（膜病）相关的遗传性溶血性贫血

膜病的特征是膜蛋白结构的遗传性缺陷或红细胞膜脂质紊乱。此类疾病以常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传方式遗传。

溶血通常局限于细胞内，即红细胞的破坏主要发生在脾脏，在肝脏中较少发生。

与红细胞膜损伤有关的溶血性贫血的分类：

1. 红细胞膜蛋白结构破坏
   1. 遗传性小球形红细胞增多症；
   2. 遗传性椭圆形红细胞增多症；
   3. 遗传性口形红细胞增多症；
   4. 遗传性焦异性红细胞增多症。
2. 红细胞膜脂质破坏
   1. 遗传性棘红细胞增多症；
   2. 由于卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性缺乏而导致的遗传性溶血性贫血；
   3. 由于红细胞膜中磷脂酰胆碱（卵磷脂）增加引起的遗传性非球形红细胞溶血性贫血；
   4. 婴儿型嗜酸细胞增多症。

红细胞膜蛋白结构破坏

因红细胞膜蛋白结构紊乱引起的罕见遗传性贫血

这些贫血类型的溶血发生在细胞内。溶血性贫血的严重程度各不相同，从轻度到重度，需要输血。患者可出现皮肤和黏膜苍白、黄疸、脾肿大，并可能发展为胆结石。

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溶血性贫血的诊断

对于贫血和网织红细胞增多症（尤其伴有脾肿大）的患者，以及其他可能导致溶血的原因，应怀疑溶血。如果怀疑溶血，应检查外周血涂片，并测定血清胆红素、乳酸脱氢酶 (LDH) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)。如果这些检查未得出结果，则应检测含铁血黄素、尿血红蛋白和血清结合珠蛋白。

溶血时，可以推测红细胞形态发生变化。最典型的活动性溶血表现是红细胞球形红细胞增多症。血涂片中的红细胞碎片（裂细胞）或吞噬红细胞现象提示存在血管内溶血。球形红细胞增多症会导致MCHC指数升高。如果血清LDH和间接胆红素水平升高，而ALT水平正常，并且存在尿液尿胆原，则可以怀疑存在溶血。通过检测血清中低水平的结合珠蛋白可以推测存在血管内溶血，但该指标在肝功能障碍时会降低，在全身炎症存在时会升高。通过检测尿液中的含铁血黄素或血红蛋白也可以推测存在血管内溶血。通过联苯胺试验呈阳性可以确定尿液中存在血红蛋白以及血尿和肌红蛋白尿。根据尿液镜检中红细胞缺失，可以对溶血和血尿进行鉴别诊断。游离血红蛋白与肌红蛋白不同，可将血浆染成棕色，这在血液离心后即可发现。

溶血性贫血红细胞形态变化

形态学	原因
球形红细胞	输注红细胞、温抗体型溶血性贫血、遗传性球形红细胞增多症
裂细胞	微血管病、血管内修复术
靶形	血红蛋白病（Hb S、C、地中海贫血）、肝脏病理学
镰刀形	镰状细胞性贫血
凝集细胞	冷凝集素病
亨氏小体	过氧化激活，血红蛋白不稳定（如G6PD缺乏症）
有核红细胞和嗜碱性粒细胞增多	重型β地中海贫血
棘红细胞	刺激性细胞贫血

虽然这些简单的检测可以确定是否存在溶血，但关键标准是使用放射性示踪剂（例如^51Cr ）检测红细胞的寿命。测定标记红细胞的寿命可以揭示溶血的存在及其破坏的位置。然而，这项检测很少使用。

一旦检测到溶血，就必须确定引发溶血的疾病。缩小溶血性贫血鉴别诊断范围的一种方法是分析患者的危险因素（例如，所在国家/地区的地理位置、遗传、现有疾病），确定脾肿大，进行直接抗球蛋白试验（Coombs试验），并进行血涂片检查。大多数溶血性贫血患者在这些变异中存在某种偏差，这可以指导进一步的诊断。其他有助于确定溶血病因的实验室检查包括：定量血红蛋白电泳、红细胞酶检测、流式细胞术、冷凝集素测定、红细胞渗透压测定、酸性溶血和葡萄糖检测。

虽然某些检查可以帮助区分血管内溶血和血管外溶血，但做出这些区分可能很困难。在严重的红细胞破坏过程中，两种机制都会发生，尽管程度不同。

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溶血性贫血的治疗

溶血性贫血的治疗取决于溶血的具体机制。血红蛋白尿和含铁血黄素尿可能需要铁替代疗法。长期输血治疗会导致大量铁沉积，需要螯合疗法。脾切除术在某些情况下可能有效，尤其是在脾脏滞留是红细胞破坏的主要原因时。如果可能，脾切除术应在接种肺炎球菌、脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌疫苗后2周进行。

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