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疟疾

該文的醫學專家

,醫學編輯
最近審查:04.07.2025

疟疾(英文名 malaria;法文名 paludisme)是一种急性人传原虫病,具有传染性,以明显的中毒症状、发热和不发热交替发作的周期性病程、脾脏和肝脏肿大、发生溶血性贫血并呈渐进性病程,以及疾病复发为特征。

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流行病學

传染源是血液中含有配子体的病人或寄生虫携带者。疟疾是一种通过蚊虫叮咬传播的传染病。在发病初期,血液中可检测到间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫的配子体;在红细胞分裂生殖的几个周期后,配子体数量会增加。感染恶性疟原虫后,患者在出现寄生虫血症后10-12天即成为传染源,并可能持续2个月或更长时间。

疟疾的感染传播机制有多种:

传播机制(蚊虫叮咬)

这一机制是确保疟原虫作为一个生物物种存在的主要机制。感染源是血液中存在成熟配子体(疟原虫的雌性和雄性生殖细胞)的人(疟疾患者或疟原虫携带者)。疟疾携带者仅仅是按蚊属的雌性蚊子。

雌雄配子体随血液进入蚊子的胃中,红细胞内的雌雄配子体和红细胞裂解后,会进一步成熟、融合和多次分裂,形成子孢子,并积聚在蚊子的唾液腺中。进入蚊子胃中的无性寄生虫(滋养体、裂殖体)会死亡。

因此,在人体中,寄生虫发育的无性途径(裂殖生殖)伴随着配子体的形成和积累,而在蚊子体内,则发生有性途径(孢子生殖),雄性和雌性配子体融合并进一步发育和形成子孢子。

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垂直传动机构

垂直传播机制(从母亲到胎儿)或从母亲到新生儿(分娩期间 - 肠外机制)。在垂直传播中,胎儿很少通过胎盘感染。更常见的情况是,感染发生在分娩过程中,当一定量的母体血液进入新生儿血液时,其红细胞中存在无性生殖形式的寄生虫。

肠外传播机制

肠外感染机制导致所谓的裂殖体疟疾。它发生在输血过程中,或较为少见的注射过程中违反无菌操作(例如,吸毒者使用同一注射器)时。输血感染的感染源是供体寄生虫携带者,通常伴有潜伏性寄生虫血症(每微升血液中的寄生虫数量少于5个)。因此,在世界疟疾流行地区,除了使用寄生虫学方法(在浓滴制剂和血涂片中检测寄生虫)外,还必须使用疟疾实验室诊断的血清学(免疫学)方法(RNIF、ELISA等)来控制供血。考虑到肠外感染通常只引入少量寄生虫(尤其是通过注射),潜伏期可延长至 3 个月(大量感染时,潜伏期相反,可能很短 - 几天),在诊断接受过手术和吸毒成瘾的患者疟疾时了解这一点很重要。

疟疾传播条件

疟疾要在某一区域(国家、领土、地区)传播,需要具备以下条件:

  1. 传染源(疟疾患者或寄生虫携带者)。
  2. 存在有效传播媒介(按蚊属蚊子)。易受疟原虫感染是按蚊属特定种类蚊子的主要特征。在其他种类蚊子种群中,按蚊属蚊子的数量不如非疟蚊子多,而且它们很少叮咬人类。然而,即使是体型较小的蚊子,在其他有利条件下(蚊子繁殖地靠近人类住所)也能发挥相当重要的作用。在已知的200多种按蚊属蚊子中,有70多种可以作为有效的疟疾传播媒介。
  3. 适宜的气候条件:日均气温高于16℃,且有蚊子孳生地:水体、水库、灌溉设施等。间日疟蚊体内发育所需的最低日均气温为16℃,恶性疟蚊为18℃,低于此温度时孢子生殖无法进行。气温越高,孢子生殖持续时间越短(但要达到一定温度,因为30℃及以上日均气温不利于孢子生殖)。在最佳日均气温(25-26℃)下,间日疟蚊孢子生殖需8-9天,恶性疟蚊则需10-11天。

全球疟疾分布区(不同年份为北纬45°至南纬64°之间)均被间日疟所占据。恶性疟和三日疟的分布区较小,因为有效孢子生殖所需的温度较高;卵形疟的分布区位于两个互不相连的地区:热带非洲和西太平洋各国(印度尼西亚、越南、菲律宾、新几内亚等)。山区国家温带气候区海拔1000米以下可形成疟疾疫源地,亚热带和热带气候区海拔1500-2500米以上可形成疟疾疫源地,高海拔地区(1000-1500米及以上)仅出现间日疟。

疟疾具有明显的季节性特征。在温带和亚热带气候地区,疟疾季节分为有效蚊虫感染期、感染传播期和群体性发病期。有效蚊虫感染期(存在传染源——患者、寄生虫携带者)的开始与日平均气温稳定上升至16°C的时刻相吻合。传播期的开始与蚊子体内孢子生殖的完成有关,这取决于特定年份的具体日平均气温。在莫斯科地区,间日疟的传播期可达1.5-2个月或更长时间,直至秋季第一次霜冻。群体性发病期的界限不太明确。在仅传播三天疟疾的疫源地,群体性发病可能在传播期开始前很久就已开始。观察到的病例是由于上一季节感染和肝脏中保留了休眠体而导致的间日疟原虫感染,潜伏期较长(3-10个月)的原发表现(潜伏期短的无原发表现),以及远处红细胞外复发(在上一季节感染了一系列潜伏期短的疟疾后,没有进行足够的抗复发治疗)。

疟疾普遍易感。病原体进入血液后,感染的结果和疾病的临床病程取决于个体的免疫状态、非特异性先天抵抗因子的活性、感染后免疫力的强度,以及新生儿从母亲处获得的G类特异性抗体的水平。西非和新几内亚的原住民是个例外,他们大多对间日疟原虫感染具有免疫力,这与遗传决定的红细胞同种抗原Duffy组缺失有关,而Duffy组抗原是间日疟原虫裂殖子的受体。因此,该地区间日疟原虫感染病例的发生率明显低于热带非洲其他地区。

血红蛋白异常(地中海贫血、镰状细胞性贫血、血红蛋白E、C等)、红细胞骨架结构异常(遗传性球形红细胞增多症、东南卵形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症)或红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的人对所有类型疟原虫的感染都有相对的抵抗力。感染疟疾后,他们的病情较轻,血液中的寄生虫数量保持在相对较低的水平,恶性进展(脑型疟疾 - 恶性疟原虫)的病例几乎没有。另一方面,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的人在使用多种抗疟药物(伯氨喹、奎宁等)时有发生急性溶血的风险。对各种疟疾的天然抵抗力机制在很大程度上仍不清楚,有待继续研究。

新生儿对各种疟疾感染也具有一定的抵抗力。这是因为:

  1. 由于新生儿从高免疫母亲那里获得了 G 类抗体,因此存在被动免疫(在疟疾高发地区);
  2. 出生后保持特异性免疫,因为新生儿通过母乳获得了 A 类抗体;
  3. 新生儿体内存在胎儿血红蛋白,但这对于喂养疟原虫没有多大用处。

在出生后的前三至六个月内,新生儿罹患严重恶性疟疾的风险显著增加(含有胎儿血红蛋白的红细胞转变为含有正常血红蛋白的红细胞;过渡到混合喂养 - 摄入对寄生虫发育所必需的对氨基苯甲酸,而母乳中不存在这种物质)。

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疟疾免疫力

疟疾免疫力并非无菌,具有种属和菌株特异性,不稳定且短暂。为了维持抗体的保护性水平,需要以反复疟疾感染的形式持续进行抗原刺激。与恶性疟原虫相比,对三日疟原虫和间日疟原虫的免疫力建立得更早,维持时间也更长。抗疟免疫包括细胞和体液反应。刺激抗体合成的免疫过程始于巨噬细胞吞噬疟原虫。这表现为脾脏、肝脏和骨髓的组织吞噬系统增生。

疟疾流行情况

在四种人类疟疾病原体中,间日疟原虫是世界上最常见的。在亚热带和热带地区,间日疟原虫基因库中以子孢子为主。它们在短暂的潜伏期(10-21天)后即可致病。在非洲大陆,间日疟原虫常见于东非国家的阿拉伯人、印度人、埃塞俄比亚人和欧洲人种中。在主要由黑人组成的西非国家,未发现间日疟原虫,这可以用非洲黑人对间日疟原虫的遗传先天免疫来解释[红细胞缺乏间日疟原虫裂殖子受体——达菲同种抗原(Fy d或 Fy b)]。卵形疟原虫的分布范围很小,由两部分组成。非洲的主要部分位于热带非洲,从非洲大陆北部的冈比亚到南部的刚果。第二部分是西太平洋和东南亚国家。热带疟疾的地理分布范围可达北纬40°和南纬20°。恶性疟原虫导致全球高达50%的疟疾病例。四日疟目前在非洲、中美洲和南美洲部分地区以及加勒比地区发现。东南亚。

大多数人易患疟疾,但西非的原住民除外。在以恶性疟原虫为主的热带非洲高流行地区,原住民的免疫结构相对稳定:

  • 6个月以下的婴儿由于从母亲那里获得了被动免疫,因此不会生病:
  • 6-24个月大的儿童感染恶性疟原虫的几率最高,被动免疫力已经消退,主动免疫力尚未形成,这一年龄段的儿童是疟疾死亡率最高的人群:
  • 在2岁以上的儿童中,恶性疟原虫的检测频率较低,由于获得性免疫,疟疾病程得到缓解,并且寄生虫血症的强度随着年龄的增长而降低:
  • 在成人中,由于免疫张力高,恶性疟原虫很少被检测到;感染后没有临床表现。

异常血红蛋白 S(镰状细胞性贫血)携带者以及患有某些其他遗传决定的血红蛋白和红细胞酶异常(G-6-PDH 缺乏症)的人也容易感染热带疟疾。

疟疾研究史

疟疾(人类最古老的疾病之一)的研究与人类文明史密不可分。据推测,由于农业、贸易的蓬勃发展以及新大陆的探索,疟疾大约在一万年前从地中海非洲地区开始在地球上传播。古埃及莎草纸、古代中国文献以及古印度医学经典(阿育吠陀)中,对疟疾临床症状和流行病的描述至今仍存留下来;即使在那时,人们也假设疟疾的发展与蚊虫叮咬之间存在可能联系。后来(公元前5至6世纪),古希腊医生希波克拉底、赫拉多德、恩培多克勒详细描述了疟疾的临床症状。希波克拉底因将疟疾与发热性疾病区分开来而闻名:他提出将疟疾分为三种形式:“日常”(每日发作)、“隔天”(每隔一天发作)和“四天”(每两天发作一次)。

疟疾研究的科学发现时代始于1640年,当时西班牙医生兼征服者胡安·德尔·维戈首次使用金鸡纳树皮浸液治疗疟疾患者,这种药物此前曾被秘鲁和厄瓜多尔的印第安人用作退烧药。将这种疾病命名为“疟疾”(意大利语:“mal aria”,意为“污浊的空气”)的功劳属于意大利人兰西西(1717年),他将疟疾的感染归因于沼泽中散发出的“有毒”蒸汽。1880年,在阿尔及利亚工作的法国医生A.拉韦朗详细描述了疟疾病原体的形态。1897年,在印度工作的英国军医罗纳德·罗斯确立了疟疾的传播机制。

目前,疟疾是非洲、亚洲和南美洲100多个国家面临的最严重的健康问题之一,全球约有一半人口面临疟疾感染风险。几乎所有欧洲和北美国家每年都会登记数百例来自疟疾流行地区的输入性疟疾病例,所谓“机场疟疾病例”正在不断增加。据世界卫生组织统计,全球每年有2亿至2.5亿人患疟疾,其中至少80%的疟疾病例发生在撒哈拉以南的非洲国家。每年有100万至200万人死于疟疾,主要为5岁以下儿童。仅非洲每年就造成20亿美元的社会和经济损失。自1998年以来,在世界卫生组织、世界银行和联合国儿童基金会的主持下,实施了一项关于疟疾控制(主要在发展中国家)的科学实用计划(遏制疟疾行动)。该计划预计持续到2010-2015年。有效抗疟疾疫苗的研发工作正在积极进行,但这至少还需要10-15年的时间。疟疾治疗药物的研发和改进是世界卫生组织、全球各大制药公司和科研机构的优先项目之一。近年来,由于移民人数增加和国际旅游业蓬勃发展,俄罗斯的疟疾病例输入性病例有所增加。

原因 疟

“疟疾”这一疾病名称实际上概括了分别由四类病原体引起的四种不同的原生动物疾病。

疟疾是由原生动物纲、孢子虫纲、疟原虫科、疟原虫属的寄生虫引起的。四种类型的病原体寄生于人类:间日疟原虫引起三天疟疾,三日疟原虫引起四天疟疾,恶性疟原虫引起热带疟疾,卵形疟原虫引起三天卵形疟疾。

疟疾病原体

激励器

疟疾类型(根据 ICD-10)

恶性疟原虫(Laverania)

由恶性疟原虫引起的疟疾(恶性疟疾)

间日疟原虫

间日疟原虫引起的疟疾(间日疟)

卵形疟原虫(Plasmodium)

卵形疟原虫引起的疟疾(malaria-ovale)

三日疟原虫(Plasmodium)

由三日疟原虫(malaria-malariae)引起的疟疾

在大多数国内出版物(教科书、手册、参考书)中,保留了疟疾类型的先前名称:热带疟疾(malaria-falciparum)、三日疟疾(malaria-vivax)、卵形疟疾(malaria-ovale)和四日疟疾(malaria-malariae)。

四种疟疾类型各有其独特的临床、致病机制和流行病学特征。其中,恶性疟占了最重要的地位,占全球疟疾病例的80%至90%,其病原体属于一个特殊的亚属(Laverania)。只有恶性疟才会恶性发展,导致致命后果。

在其生命周期中,疟疾病原体会随着宿主的变化而经历以下发展周期:

  • 无性发育(裂殖生殖)发生在中间宿主——人类的体内;
  • 有性发育(孢子生殖)发生在最终宿主——按蚊属的雌蚊体内。

子孢子通过感染疟疾的蚊子叮咬进入人体。进入血液后,子孢子会在15-45分钟内从肝窦血管进入肝细胞,并开始红细胞外周期(组织裂殖)。入侵的选择性和速度是由于肝细胞膜上存在特异性受体。寄生虫会增大,反复分裂,形成许多小的单核细胞——裂殖子。恶性疟原虫的红细胞外周期最短持续时间为5-7天,间日疟原虫为6-8天,卵形疟原虫为9天,三日疟原虫为14-16天。之后,裂殖子离开肝细胞进入血液,并进入红细胞,并在那里发生红细胞裂殖。三日疟和卵形疟的特点是其红细胞外发育方式特殊:所有或部分疟原虫能够在肝细胞内长期(7-14个月或更长时间)处于“休眠”状态(即“休眠子”),并且只有在这段时间之后才开始转变为能够感染红细胞的裂殖子。因此,这决定了疟原虫可能长期潜伏,并可能在长达3年的时间里出现复发。

红细胞裂殖生殖伴随寄生虫的周期性发育和多次分裂,疟原虫会经历以下几个阶段:幼年滋养体(呈环状);发育中的滋养体;成熟滋养体(具有较大的细胞核);发育中的裂殖体;成熟的裂殖体。裂殖生殖过程完成后,红细胞会被破坏。游离的裂殖子会主动穿透新的红细胞,但大多数裂殖子会因宿主的保护性免疫机制而死亡。间日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫的红细胞裂殖生殖持续时间为48小时,三日疟原虫的红细胞裂殖生殖持续时间为72小时。在红细胞周期中,一些裂殖子会转化为有性形态——雌性(大配子体)或雄性(小配子体)。

配子体是在蚊子吸食疟疾患者或寄生虫携带者的血液时进入蚊子的体内的。配子体含有成熟的配子体。在蚊子的胃中,9-12分钟后,雄配子体射出八根细长的可动鞭毛。游离鞭毛(小配子)穿透雌配子体(大配子);细胞核融合后,形成受精卵——一个圆形的受精细胞。然后,动合子,即带有子孢子的卵囊相继发育,它们的成熟在蚊子的唾液腺中完成。在最适宜的环境气温(25°C)下,间日疟原虫的孢子生殖持续10天,恶性疟原虫持续12天,三日疟原虫和卵形疟原虫持续16天;在低于15°C的气温下,子孢子不会发育。

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致病菌

疟疾疟原虫:阶段、种类、发育模式

發病

疟疾的所有症状均由红细胞裂殖症引起——即疟原虫的无性红细胞形式在血液中生长和繁殖。组织裂殖症不具有临床表现。

疟疾发作与红细胞裂殖生殖的完成、红细胞的大量崩解以及大量裂殖子进入血液有关。裂殖子是疟原虫的代谢产物,具有致热和毒性,可引发发热反应。由于红细胞裂殖生殖的周期性,在三日疟、椭圆疟和热带疟疾中,发热发作每48小时一次,在四日疟疾中,发热发作每72小时一次。感染者体内会进入异质性的疟原虫种群,初期裂殖生殖的发生并不同步,因此发热类型可能不规律。随着免疫反应的发展,疟原虫在红细胞中寄生的能力在疟原虫的主要世代中得以保留,这决定了该种疟原虫特有的发热节律。只有在热带疟疾中才会出现几代(2-3代)主要的疟原虫,因此发烧往往是不规律的。

贫血是疟疾的特征,是由于红细胞被寄生虫破坏所致。已知间日疟原虫和卵形疟原虫主要侵袭幼年红细胞,而三日疟原虫则侵袭成熟红细胞。恶性疟原虫会感染不同成熟度的红细胞,导致红细胞损伤和溶血更加严重。因此,在热带疟疾中,溶血是贫血发生的主要因素。红细胞溶血的其他因素还包括自身免疫机制,这些机制会损害未感染的红细胞。疟疾患者脾脏网状内皮细胞增生会抑制造血,从而加重贫血和血小板减少症。

肝脏和脾脏肿大最初是由器官充血引起的,但很快会出现淋巴细胞和网状内皮细胞增生。由于红细胞溶血以及肝细胞损伤,会出现黄疸。肝脏碳水化合物吸收减少和糖异生受抑制会导致低血糖。无氧糖酵解的激活会导致乳酸在血液和脑脊液中积聚,并发生乳酸酸中毒,这是严重热带疟疾的病因之一。

在热带疟疾中,红细胞的性质会发生变化,导致微循环紊乱(细胞粘附、滞留、玫瑰花结)。细胞粘附是指受感染的红细胞粘附于内皮细胞,这是毛细血管和毛细血管后微静脉滞留的原因。在细胞粘附中起主要作用的是特定的配体蛋白(它们在红细胞表面的表达由寄生虫诱导)和位于内皮细胞外表面的受体。血管阻塞会导致受累器官缺血。红细胞膜上会出现突起(球状物),这些突起与内皮细胞上形成的伪足状突起接触。某些恶性疟原虫会导致健康红细胞粘附于受感染红细胞,从而形成“玫瑰花结”。红细胞变得僵硬,导致血液流变性恶化,并加剧微循环障碍。受感染红细胞的氧运输功能不足导致的缺氧是一个重要的损害因素。脑组织对缺氧的抵抗力最差,这促使了脑型疟疾的发展。血液凝固系统出现紊乱:在严重的热带疟疾中,可观察到弥漫性血管内凝血 (DIC) 综合征、血小板减少和低纤维蛋白原血症的症状。全身非特异性炎症反应在热带疟疾的发病机制中起着一定作用。血管损伤主要由炎症介质的作用引起。最活跃的是粒细胞分泌的脂质过氧化产物和蛋白酶。在严重疟疾的发病机制中,细胞因子,尤其是肿瘤坏死因子 (TNF) 和白细胞介素 (IL)(IL-2 和 IL-6)受到广泛关注。重症热带疟疾最典型的改变发生在脑部,表现为脑水肿、脑实质肿胀、神经胶质细胞在血管周围和神经节周围增生(杜克肉芽肿)。毛细血管被侵入的红细胞和寄生虫阻塞;可见大面积止血。脑组织出现血管周围水肿,伴有出血和局部坏死。根据病理学表现,可以推断疟疾昏迷病例可能发展为特异性脑膜脑炎。

疟疾感染可破坏宿主的免疫反应,从而引发一系列免疫病理反应。免疫球蛋白和补体在肾小球基底膜上的固定会导致急性肾病。在四日疟疾患者中发生的肾病综合征被归类为免疫复合物性肾小球病。

所有疟疾病原体的生命周期

所有疟疾病原体的生命周期都包括两个宿主:人类(裂殖生殖 - 无性发育周期)和按蚊属的蚊子(孢子生殖 - 有性发育周期)。

传统上,所有疟原虫的裂殖周期都分为三个阶段:红细胞外裂殖期(EESh)、红细胞外裂殖期(ESH)和配子体生殖期。此外,间日疟原虫(Pl. vivax)和卵形疟原虫(Pl. ovale)的生命周期中还有一个单独的阶段——冬眠期,这是由于蚊虫叮咬时可能将形态各异的子孢子群(速子孢子和缓子孢子,或仅有缓子孢子)带入人体。在这些情况下,缓子孢子(休眠子)会在肝细胞中长期处于非活性状态,直至EES发作。

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红细胞外裂殖症

通过蚊子唾液进入人体的子孢子会非常迅速地(15-30分钟内)随血液进入肝脏,并主动穿透肝细胞,而不会对肝细胞造成损害。恶性疟原虫(Pl. falciparum)、三日疟原虫(Pl. malariae)的子孢子以及间日疟原虫(Pl. vivax)和卵形疟原虫(Pl. ovale)的速子孢子会立即引发EES,形成大量的红细胞外裂殖子(恶性疟中单个子孢子可产生多达40,000个裂殖子)。肝细胞被破坏后,裂殖子再次进入血液,并迅速(15-30分钟内)穿透红细胞。恶性疟原虫EES的持续时间通常为6天,间日疟原虫为8天,卵形疟原虫为9天,三日疟原虫为15天。

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休眠期

在间日疟和卵形疟中,已侵入肝细胞的慢子孢子会转化为非活性形式——休眠子,这些休眠子可以在数月甚至数年内不分裂,直到再次被激活(分裂并形成裂殖子)。因此,休眠子通常伴有较长的潜伏期(长达3-10个月或更长时间)以及远期红细胞外复发,而这些是这些疟疾的典型特征。

红细胞裂殖

裂殖子进入红细胞后,疟原虫会反复(周期性地)经历滋养体(进食的单核细胞)、裂殖体(分裂的多核细胞)和桑葚胚(在红细胞内形成的寄生虫)阶段。随后,红细胞被破坏后,裂殖子进入血浆。热带疟疾产生的子裂殖子数量最多——一个红细胞中最多可有40个。裂殖子阶段的持续时间有严格的规定:恶性疟、间日疟和卵形疟为48小时,而三日疟为72小时。

红细胞裂殖生殖周期的特点和严重和复杂恶性疟疾发展的主要发病机制:

  • 含有成体滋养体(来自变形虫滋养体阶段)的入侵红细胞的积聚(滞留)和内脏器官(主要是脑、肾、肝、肠、骨髓、胎盘等)血管中的裂殖体;
  • 形成所谓的玫瑰花结,由被侵入的和未感染的红细胞组成;
  • 出现微循环障碍、组织缺氧、代谢性酸中毒(乳酸大量积聚);
  • 激活 MFS(主要是 Th-1 免疫反应),增加肿瘤坏死因子-a、γ-干扰素、白细胞介素-1 和其他细胞因子的合成,这些细胞因子会损害血管内皮并导致红细胞粘附到血管内皮上。

近年来,人们认为脑血管内皮细胞一氧化氮(NO)合成增加在脑型恶性疟疾发展中起着特殊作用。

与其他类型的疟疾相比,恶性疟疾重症发展的一个重要病理生理机制是低血糖,它会加重患者的微循环和代谢紊乱(代谢性酸中毒),尤其是在儿童和孕妇中。恶性疟疾低血糖的发生主要有三个因素:肝脏葡萄糖生成减少、寄生虫对葡萄糖的利用以及胰岛素分泌刺激。同时,低血糖也可能是服用奎宁治疗恶性疟疾发作后出现的高胰岛素血症的结果。

由于疟原虫在疟疾-疟原虫中长期存在(未得到充分治疗),可能由于免疫机制(含有寄生虫抗原的免疫复合物沉积在肾小球基底膜上)而发展为肾病综合征。

需要注意的是,各类疟疾的主要临床表现(中毒、肝脾肿大、贫血)均与红细胞裂殖生殖(寄生虫在红细胞内反复无性繁殖)的阶段有关,厚血膜显微镜下检测患者1μl血液中寄生虫含量越高,疟疾通常越严重。因此,在疟疾实验室诊断中,不仅要确定疟原虫的类型,还要确定寄生虫血症的水平。根据寄生虫血症的最高水平,疟疾的类型按降序分布:恶性疟疾(μl 中高达10万个或更多)、间日疟疾(μl 中高达2万个,较少更多)、卵形疟疾和三日疟疾(μl 中高达1万-1.5万个)。在恶性疟疾中,当寄生虫血症水平较高(每微升 10 万个及以上)时,发生严重致命并发症的风险会显著增加,这决定了强化(肠外)抗疟治疗的策略。

疟疾中发热性阵发的发生是由于红细胞溶血,裂殖子释放到血浆中,其中一些被破坏(另一部分裂殖子再次进入红细胞),MFS的激活和白细胞介素-1、-6,肿瘤坏死因子a和其他内源性致热原(炎性细胞因子)的合成增加,影响下丘脑的体温调节中枢。

当血液中存在一代疟原虫时,从发病第一天起,就会出现规律的交替性发作。恶性疟原虫和间日疟原虫(在疟疾高度流行的地区)感染疟疾时,无免疫力者通常会出现初期(起始)发热,这是由于患者红细胞中同时存在几代病原体,且病原体发展周期的结束时间不同,导致发作分层,无热期变得平滑,典型发作的模式也发生了改变。

随着病情的发展,特异性和非特异性防御因素增加(第1-2周结束时),一些代虫死亡,只剩下一(二)代前驱虫,每隔一天(或每天)出现典型的阵发性发作。

所有形式的疟疾的肝脏和脾脏的肿大都与其显著的血液充盈、水肿和转移性关节的增生有关。

疟疾通常会导致溶血性低色素性贫血,其发病机制中有许多重要因素:

  • 感染红细胞的血管内溶血;
  • 脾脏网状内皮细胞吞噬受感染和未受感染的红细胞;
  • 含有成熟寄生虫的红细胞在骨髓中滞留(积累),抑制造血;
  • 免疫机制(由于红细胞膜上吸附了含有补体 C-3 部分的免疫复合物,导致未受影响的红细胞被破坏)。

配子体生殖阶段是胚胎干细胞阶段的一个分支。一些裂殖子(由基因决定的过程)在进入红细胞后,不再重复无性发育周期,而是转变为有性形态——配子体(雄性和雌性)。

恶性疟原虫配子体阶段的特点:

  • 配子体最早在发病后10-12天出现在外周血中;
  • 配子体在疾病过程中积累,可以在血液中循环很长时间(长达4-6周或更长时间)。

在其他形式的疟疾(间日疟、卵形疟、三日疟)中,从疾病的第一天起就可以在外周血中检测到配子体,并且配子体会迅速(几小时到几天内)死亡。

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症狀 疟

结合疟原虫的种类特征和相应的疟疾症状,可将疟疾分为四种类型:三日疟(间日疟、三日疟)、四日疟(四日疟)、热带疟(恶性疟、热带疟)、三日卵形疟(卵形疟)。

原发性疟疾的病程包括发病初期、高峰期和恢复期。未经治疗或针对病因的治疗不充分,疟疾会进入复发期。根据发病时间,疟疾复发可分为红细胞外复发和红细胞内复发,即早期和晚期。所有类型的疟原虫感染均会出现红细胞内复发。早期复发通常发生在初次发作后2个月内;较晚出现的复发则为晚期复发。对于三日疟和卵形疟,如果不进行治疗或治疗不当,疟疾会进入持续6-11个月的“间歇期”,在此期间,疟原虫会从血液中消失,患者临床症状良好。之后会出现晚期复发(由肝脏中休眠子激活引起),之后又会进入潜伏期,无需治疗,之后病情会再次复发。

恶性疟原虫在人体内存活(无需治疗)长达 1.5 年,间日疟原虫和卵形疟原虫长达 3 年,三日疟原虫可存活多年,有时甚至终生。

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形式

根据世界卫生组织的建议,疟疾分为单纯性、重症和复杂性。恶性疟疾和并发症主要以恶性疟原虫感染为特征。间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫引起的疟疾通常病程较轻。

三天疟疾

三日疟的潜伏期为10-21天至6-14个月。初次疟疾发作前的疟疾前驱症状很少见,但通常在复发前出现,表现为全身不适、虚弱、疲劳、腰部和四肢疼痛、体温略有升高、食欲不振、头痛。前驱期平均持续1-5天。

起初,体温曲线不规则(初期发热),这与间日疟原虫几代人不同步释放到血液中有关。随后,典型的疟疾发作始于间歇性三天发热,表明血液中已形成主要一代寄生虫。疟疾发热发作在临床上表现为三个阶段,三个阶段紧接着一个:寒战、发热和出汗阶段。疟疾发作始于寒战,其强度可从轻微的寒战到令人震惊的寒战不等。此时,患者上床睡觉,试图暖和身体,但未成功,寒战加剧。皮肤变得干燥、粗糙或触之“鸡皮疙瘩”,冰冷,四肢和可见的黏膜呈紫绀。可观察到以下疟疾症状:剧烈头痛,有时伴有呕吐,关节和腰部疼痛。寒战阶段持续几分钟到1-2小时,随后被发热阶段取代。患者脱去衣服和内衣,但症状没有缓解。体温达到40-41°C,皮肤变得干燥发热,脸色发红。头痛、腰部和关节疼痛加剧,可能出现谵妄和精神错乱。发热期持续一到几个小时,然后是一阵出汗。体温急剧下降,常常大量出汗,因此患者不得不反复更换内衣。患者因发作而虚弱,很快入睡。发作持续时间为6-10小时。该病通常在早晨和下午发作。发作后,进入一段无热期,持续约40小时。2-3次高烧发作后,肝脏和脾脏明显肿大。血液变化:贫血,从疾病的第二周开始逐渐发展,白细胞减少,中性粒细胞减少伴杆状细胞左移,相对淋巴细胞增多,嗜酸性粒细胞增多和血沉增加。

在未经病因治疗的自然病程中,经过12-14次发作(4-6周)后,发热程度会降低,发作逐渐消退,肝脏和脾脏也会缩小。然而,在2周至2个月后,会出现早期复发,其特征是同步体温曲线、肝脏和脾脏增大以及贫血。随后,随着免疫力的增强,寄生虫会从血液中消失,并开始潜伏期。如果此时不使用组织分裂症药物治疗,则在6-8个月后(有时在1-3年后),寄生虫的“休眠”组织形式会被激活,并出现远期复发。其特征是急性起病,病程较轻,脾脏早期增大,发作次数短(最多7-8次),寄生虫血症的强度和持续时间较轻,血液中存在配子体。

卵形疟疾

卵形疟疾的诸多临床和发病特征与三日疟相似。卵形疟疾的潜伏期为11-16天。卵形疟疾的病原体往往处于原发潜伏期。潜伏期可持续2个月至2年或更长时间。疟疾症状包括间歇性持续三天的发热,偶尔每日发热。发热发作通常发生在傍晚,而非像其他类型的疟疾那样在上半天发作。卵形疟疾的主要特征是病程较轻,阵发次数较少,无明显寒战,发作高峰时体温较低。其特点是初次发作时阵发性发作通常会自行停止。这是由于稳定免疫力的快速形成所致。如果不使用组织分裂症药物治疗,可能会复发1-3次,复发间隔为17天至7个月。

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疟疾通常呈良性发展。潜伏期为3至6周。很少观察到疟疾的前驱症状。该病起病急。从第一次发作开始,即出现间歇性发热,每2天发作一次。阵发性发作通常始于中午,平均持续时间约为13小时。寒战期长且明显。发热期可持续长达6小时,伴有头痛、肌痛、关节痛,有时伴有恶心、呕吐。有时患者会烦躁不安和谵妄。发作间期,患者的病情良好。贫血、肝脾肿大发展缓慢,最早在发病后2周出现。如果不治疗,可观察到8-14次发作,但低水平的红细胞裂殖过程可持续多年。最常见的感染形式是携带寄生虫,但未激活红细胞裂殖生殖,这使得这类人成为潜在的危险供体。在地方性疫区,四日疟可导致儿童肾病综合征,预后不良。

热带疟疾

最严重的疟疾感染形式。潜伏期为8-16天。潜伏期结束后,一些无免疫力者会出现持续数小时至1-2天的疟疾前驱症状:不适、虚弱、疲劳、身体疼痛、肌肉痛和关节痛、头痛。大多数热带疟疾患者起病急,无前驱期,体温升高至38-39°C。如果感染者体内恶性疟原虫的几代红细胞裂殖生殖周期不同时结束,则临床上通常表现为发热发作缺乏周期性。发作时相交替,初期为持续30分钟至1小时的寒战。在此期间,患者皮肤检查时苍白,触之冰冷,常有类似“鸡皮疙瘩”的粗糙感。寒战伴随体温升高至38-39°C。寒战停止后,进入第二阶段——发热。患者会感到轻微的温热感,有时会感到热气腾腾。皮肤摸起来很烫,面部充血。此阶段持续约12小时,之后会伴有轻微出汗。体温降至正常或低于正常值,1-2小时后再次升高。在某些情况下,热带疟疾的发作伴有恶心、呕吐和腹泻。有时会出现上呼吸道的疟疾卡他症状:咳嗽、流鼻涕、咽喉痛。后期,嘴唇和鼻翼上会出现疱疹。急性期患者会出现结膜充血,重症患者可出现点状或更大的结膜下出血。

热带疟疾高峰期,寒战较发病初期不明显,持续时间为15-30分钟。发热持续数天,很少有不发热的记录。轻度疟疾高峰体温达38.5℃,发热持续时间3-4天;中度疟疾高峰体温达39.5℃,发热持续时间6-7天。重度疟疾高峰体温达40℃以上,发热持续时间达8天或以上。热带疟疾单次发作(实际上是数次发作)的持续时间达30-40小时。体温曲线以不规则型为主,较少见的是弛缓型,偶见于间歇型和恒定型。

肝脏肿大通常在疾病的第 3 天发现,脾脏肿大也从第 3 天开始,但通常只能通过叩诊记录;只有在第 5-6 天才能清晰地触诊。在腹部器官超声检查期间,在出现热带疟疾临床表现后的第 2-3 天就已经可以发现肝脏和脾脏肿大。色素代谢紊乱仅见于重度热带疟疾患者,较少见于中度热带疟疾患者。血清氨基转移酶活性增加三倍以上被认为是预后不良的指标。热带疟疾的代谢紊乱包括止血系统的变化和低血糖。心血管疾病本质上是功能性的,表现为心动过速、心音低沉和低血压。有时,在心尖听到短暂的收缩期杂音。在重症患者中,心电图变化表现为心室复合波终末部分的变形:T波平坦且倒置,ST段降低。同时,标准导联R波电压降低。脑型患者P波改变为肺源性P波。

在热带疟疾中,经常观察到与高烧和中毒有关的中枢神经系统疾病:头痛,呕吐,脑膜刺激征,抽搐,嗜睡,有时出现谵妄样综合症,但患者的意识得以保留。

中度和重度疟疾感染的特征性症状包括溶血性贫血和白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多和中性粒细胞减少,以及白细胞计数中相对淋巴细胞增多。重度疟疾患者可能出现中性粒细胞增多;血沉持续显著增高。血小板减少是所有类型疟疾的典型症状。与其他传染病一样,患者会出现暂时性蛋白尿。

复发性热带疟疾是由于对病因治疗不足或恶性疟原虫对所用化疗药物产生耐药性而引起的。热带疟疾的自然病程通常不超过2周,且疗效良好。若未进行对病因治疗,则通常在7-10天后复发。

妊娠是公认的热带疟疾风险因素。这是因为妊娠发生率较高、临床症状往往较为严重、对儿童健康和生命构成风险以及治疗方法有限。五岁以下儿童的热带疟疾应被视为一种潜在的致命疾病。对于年龄较小(3-4岁)的儿童,尤其是婴儿,疟疾的临床表现较为独特:缺乏最显著的临床症状——疟疾发作。同时,儿童会出现抽搐、呕吐、腹泻、腹痛等疟疾症状,病情会迅速恶化。出现抽搐和其他脑部症状并不一定意味着患有脑型疟疾——这通常是神经毒症的症状之一。幼儿的寄生虫血症通常较高:恶性疟原虫可感染高达20%的红细胞。这种疾病很快就会恶化并导致孩子死亡。

並發症和後果

已记录热带疟疾的各个阶段。疟疾的预后不良症状,提示可能发展为恶性疟疾。- 每日发热,发作间期无发热,剧烈头痛,24小时内全身抽搐发作超过两次,去大脑强直,血液动力学休克(成人收缩压低于70毫米汞柱,儿童低于50毫米汞柱)。高寄生虫血症(每微升血液中超过10万个恶性疟原虫),外周血中检测到不同年龄阶段的寄生虫,存在配子体,白细胞增多(超过12.0x10 9 /升)。低血糖低于2.2 mmol/L、失代偿性代谢性酸中毒、血清氨基转移酶活性增加3倍以上、脑脊液葡萄糖水平降低、乳酸水平超过6 μmol/L,也是预后不良的。

热带疟疾中严重的中枢神经系统损害统称为“脑型疟疾”,其主要症状是昏迷状态。疟疾昏迷可以是原发性疟疾、复发性疟疾和复发性疟疾的并发症,但在原发性疟疾中更为常见,主要见于儿童、孕妇和中青年人。

脑型疟原虫是重症恶性疟疾最常见的并发症。在现代条件下,全球10%的恶性疟病例会出现脑型疟原虫,且60%至80%的疟疾致死病例与脑型疟原虫并发症有关。脑型疟原虫可在发病最初几天内出现,但由于缺乏特异性治疗或治疗不足,通常在发病第二周出现。患者可能在1-2天内死亡。脑型疟原虫的临床表现分为三个阶段:昏迷、木僵和真性昏迷。

昏迷期的特征是患者精神和身体萎靡不振,迅速疲惫。他能够辨别时间和空间,但不愿与人接触,回答问题时只能用单音节词,很快就会感到疲倦。腱反射尚存。

昏睡期表现为患者深度虚脱,伴有罕见的意识闪回。可能出现共济失调、失忆、抽搐,有时甚至癫痫样发作。角膜反射正常,瞳孔正常。腱反射亢进,出现病理反射。

昏迷状态下,患者意识不清,对外界刺激无反应。患者可出现会聚障碍、发散性斜视、睁眼时眼球漂浮运动(似患者注视天花板)、水平和垂直眼球震颤、第六对脑神经麻痹;腱反射和腹腔反射消失,植物神经功能严重受损。患者可出现疟疾脑膜症状以及巴宾斯基综合征、罗索里莫综合征等病理反射。患者可出现大小便失禁。腰椎穿刺检查发现颅内压升高,但脑脊液蛋白质和细胞组成未见明显异常。昏迷疟疾患者的厚滴和血涂片可检测到高水平的恶性疟原虫血症,且感染年龄各异。与此同时,已知有脑型疟疾患者在寄生虫血症水平极低的情况下死亡。儿童脑型疟疾常伴有贫血。贫血会加重儿童的神经和躯体状况。经有效治疗后,意识通常会突然恢复。

脑型疟疾的精神病症状可能因脑实质营养不良性改变而发展。急性期精神病症状表现为谵妄、精神错乱、癫痫发作和躁狂状态。疟疾后精神病症状包括抑郁、精神衰弱、歇斯底里、类似精神分裂症的症状,儿童还会出现暂时性智力发育迟缓。有时,脑型疟疾的远期后果可能包括:偏瘫、共济失调、脑神经局灶性症状、锥体外系疾病、单神经炎和多神经炎。

所有疟疾感染的常见并发症是低色素性贫血。当血细胞比容低于20%且血红蛋白水平低于50克/升时,即可诊断为严重贫血。贫血程度取决于寄生虫的类型以及感染的强度和持续时间。热带国家原住民的疟疾病情往往因饮食中缺乏铁和叶酸而加重。疟疾首次发作后,可能会出现贫血,热带疟疾的贫血症状比其他类型的疟疾更为明显。

感染性中毒性休克(ITS)伴弥漫性血管内凝血(DIC)综合征是恶性疟原虫感染的典型并发症,常伴有高寄生虫血症。急性肾上腺功能不全是其特征性表现。在炎热气候下,感染性中毒性休克常伴有低血容量。

急性肾衰竭通常见于恶性疟疾的恶性、复杂病程。其特征性表现为少尿、无尿,血液中肌酐和尿素升高;尿液分析可发现明显的蛋白尿、管状尿、脓尿和镜下血尿。

肾病综合征是疟疾的特征性并发症,其特征是病程缓慢、持续进展,伴有水肿、动脉高血压、蛋白尿和肾衰竭。

血红蛋白尿性发热是大量血管内溶血的结果,溶血伴有严重的侵袭性,也由于使用某些抗疟药物(奎宁、伯氨喹和磺胺类药物)导致患者缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。严重病例会出现严重黄疸、严重出血综合征、贫血和无尿,并伴有寒战、发热(40°C)、腰痛、反复呕吐胆汁、肌痛和关节痛。尿液呈深棕色,这是由于存在氧合血红蛋白。严重病例的红细胞数量减少至1x10 12 /l,血红蛋白水平降至20-30 g /l。疟疾血红蛋白尿患者的血液中寄生虫很少或根本检测不到。迅速停用引起红细胞溶血的抗疟药物后,患者病情好转,且无严重后果。严重病例可能因急性肾衰竭而预后不佳。近年来,人们开始考虑长期频繁使用抗疟药物(奎宁和伯氨喹)导致急性溶血的自身免疫性。患者会出现高烧(伴有轻微寄生虫血症)、尿液变黑、贫血、白细胞增多、血沉加快等症状,并迅速进展为肾衰竭,若未得到充分治疗,可能导致死亡。

疟疾寒战具有典型的感染性中毒性休克临床表现:血液动力学和微循环障碍、止血系统障碍、多器官衰竭和低体温。与脑型疟疾不同,该病患者意识尚存,但之后可能出现昏迷。寒战可在肺水肿、代谢性酸中毒和严重脱水的背景下发生。寄生虫血症较为常见。预后很大程度上取决于及时正确的治疗。

热带疟疾患者的急性肺水肿常常导致死亡。这种严重并发症的机制尚未完全研究。肺水肿可由过度补液引起,但也可在肺循环压力正常的情况下发生。目前,大多数研究人员认为热带疟疾的急性呼吸衰竭是成人呼吸窘迫综合征的一种表现。

脾破裂是任何临床形式的疟疾(无论伴有或不伴有高反应性脾肿大)的一种罕见但严重的并发症。脾破裂可能由脾蒂扭转、急性血瘀和包膜下血肿形成引起。

热带疟疾可发生眼角膜损伤、虹膜炎、虹膜睫状体炎、玻璃体混浊、视神经炎、脉络膜视网膜炎、视网膜出血等;有报告称,III、IV、VI对脑神经损伤可引起眼肌麻痹,调节麻痹。

疟疾复发

复发期间的寄生虫血症水平通常低于疟疾原发症状期间的水平。由于感染过程中热原阈值升高,复发期间的临床表现通常伴有更高的寄生虫血症。复发通常进展为良性,表现为中度中毒综合征,从复发开始疟疾发作有规律地交替出现;发作次数明显少于疾病原发症状期间。根据发病时间,可区分为早期(疟疾原发症状后前 2 个月内出现临床表现)和晚期(2 个月后)复发。根据起源,复发分为红细胞性(所有类型的疟疾)和红细胞外性(仅限间日疟和卵形疟)。

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診斷 疟

疟疾的诊断基于流行病学数据(居住在疟疾热点地区、缺乏或缺乏化学预防)、疾病的临床表现(特征性发作)并通过实验室测试确认。

疟疾的诊断应考虑:

  • 疾病急性发作,中毒症状明显,周期性病程交替出现发热和不发热,肝脏和脾脏肿大,发展为进行性溶血性贫血;
  • 流行病学史资料(居住在疟疾高风险地区、输血、吸毒);

疟疾持续时间,考虑到单次感染且未接受充分病因治疗而复发的情况

疟疾的形式

感染持续时间

普通的

最大限度

恶性疟原虫

最长 1 年

最多 3 年

疟疾-疟原虫

最多2-3年

终身可能

间日疟和卵形疟

最多1.5-2年

最多4-5年

  • 实验室检测结果:
    • 血象结果:血红蛋白降低、白细胞减少、淋巴单核细胞增多、血沉增加;
    • 厚血滴显微镜检查结果(在低寄生虫血症情况下至少观察 100 个视野):检测疟原虫并确定 1 µl 血液中的寄生虫血症水平(100 个视野 - 0.2 µl 血液)。

这是必要的:

  1. 选择特定抗疟治疗的强度(对于热带疟疾患者的寄生虫血症水平高,最好进行肠外给药)。
  2. 监测特定治疗的有效性。

还可以通过计算一滴浓稠血液中每100个白细胞中受影响红细胞的百分比来评估寄生虫血症的水平(在这种情况下,要评估1μl中的寄生虫数量,必须知道患者1μl中白细胞和红细胞的总数);

  • 血涂片的显微镜数据用于确定疟原虫的类型。采用罗曼诺夫斯基-吉姆萨染色法对厚滴和血涂片进行染色。

由于含有成虫滋养体和裂殖体的侵袭性红细胞在内脏血管中积聚,在轻度恶性疟疾患者中,检查浓滴制剂时,红细胞中仅能检测到环状阶段的幼年滋养体。外周血中出现含有成虫阶段(成虫或变形虫滋养体、裂殖体)的侵袭性红细胞是恶性疟疾严重(复杂)病程的不良实验室体征。

疟疾寄生虫血症的程度

寄生虫血症程度

常规名称

视野内寄生虫数量

1 µl 血液中的寄生虫数量

+

100 个字段中的 1-20

5-50

+ +

100个领域中的10-100

50-500

+ + +

1-10 在 1 个字段中

500-5000

+ + + +

1个领域超过10个

超过5000

对于首次接触(无免疫力)此感染的个体,例如幼儿,首次发作时寄生虫血症可能非常低,有时甚至无法通过显微镜检测到;这需要在 6-12 小时后重复血液测试(浓滴),但不得晚于 24 小时。

疟疾的实验室诊断包括根据罗曼诺夫斯基-吉姆萨染色法对血液样本进行显微镜检查(厚滴法和薄涂片法)。

以下患者需要接受疟疾检查:发热患者,诊断不明,在流行季节持续发热3天,一年中其他时间持续发热5天;尽管已根据既定诊断接受治疗,但体温仍持续周期性升高;输血后近3个月内体温升高的受血者;居住在疟疾活动性疫区且体温升高的人群。需要注意的是,在疟疾初期,外周血中寄生虫数量较少,因此需要进行最彻底的检查。低寄生虫血症的疟疾也见于预防性服用抗疟药物(抑制疗法)或在发病前服用对疟原虫有抑制作用的药物(四环素、磺胺类药物)的患者。建议在发热和无热期间均进行血液采样检查。为了检测寄生虫,需要检查浓滴血,因为浓滴血中的血量是薄涂片血量的30-40倍。在寄生虫血症高的情况下,即使检查薄涂片也能检测到疟疾病原体。在薄涂片中可以清楚地区分红细胞中不同年龄阶段无性生殖形式的形态特征和染色特性(可染色性)。有必要确定寄生虫的类型:这对于恶性疟原虫尤为重要。在无并发症的热带疟疾中,仅在幼年环状滋养体阶段在外周血中观察到恶性疟原虫。在原发性感染的情况下,当疾病具有严重的恶性病程时,可以在外周血中检测到更成熟的寄生虫阶段。与其他类型病原体感染相比,寄生虫血症增加得更快。恶性疟原虫的配子体成熟缓慢,但寿命很长(长达 6 周),而其他物种的配子体成熟后数小时就会死亡。在热带疟疾中检测到的配子体有助于确定疾病的时期:在早期(病程不复杂),仅检测到环状滋养体,在高峰期 - 环和配子体(未经治疗的原发性感染,这表明疟疾至少持续10-12天);在恢复期,仅发现配子体。在治疗期间,动态测定外周血中的寄生虫血症水平。在开始病因治疗后的第二天,它应该下降25%或更多,并且在第三天不应超过原来的25%。在开始治疗后的第4天,在满足所有成功治疗条件的前提下,血液制剂中存在寄生虫是病原体对所用药物产生耐药性的标志。

近年来,基于检测恶性疟原虫特异蛋白HRP-2a和酶pLDH的快速检测(免疫层析法)已用于疫区,以便快速获得初步诊断结果。一种著名的快速检测方法KAT-PF(南非KAT MEDICAL公司)的检测对恶性疟原虫表现出了很高的效率和特异性。快速检测、显微镜检查和PCR结果的比较表明,其诊断有效率达到95-98%。使用快速检测只需10分钟即可得出结果。实验室人员可在1-2小时内掌握反应。快速方法使在疫区居住或旅行的人们能够进行自我诊断;这些诊断可以在现场进行。在俄罗斯,疟疾的快速诊断目前仅限于个体临床研究。

在现代条件下,尤其是在大规模研究中,基于检测疟原虫DNA的PCR方法尤为重要。该方法可用于确定低寄生虫血症时的携带情况以及不同类型疟原虫的混合感染,以及区分耐药性恶性疟疾的复发与恶性疟原虫的再感染。目前,该方法主要用于流行病学研究。

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鑑別診斷

疟疾的鉴别诊断依据是疾病临床表现的严重程度和持续时间。首先,疟疾与伴有持续发热、肝脾肿大以及可能出现贫血的疾病相鉴别:伤寒和副伤寒、布鲁氏菌病、钩端螺旋体病、败血症、淋巴肉芽肿病。在非疟疾流行地区,发病前5天内,常被误诊为流感(或其他急性呼吸道病毒感染)。

在南美洲、非洲、东南亚和印度的热带国家,疟疾与病毒性出血热(黄热病、登革热等)进行鉴别诊断。

在恶性疟原虫的脑型中,疟疾的鉴别诊断是通过因失代偿性糖尿病、肝肾衰竭而出现的脑病(昏迷)以及因细菌或病毒引起的脑膜炎或脑膜脑炎而出现的脑水肿和肿胀来进行的。

誰聯繫?

治療 疟

疟疾的治疗包括阻止疾病的急性发作、防止复发和配子携带以及恢复受损的身体功能。

抗疟药物根据其对疟原虫发育特定阶段的作用,可分为以下几类:血液分裂症药物,对疟原虫的无性红细胞阶段有效;组织分裂症药物,对疟原虫的无性组织阶段有效;配子体药物,导致患者血液中的配子体死亡或破坏配子体的成熟和蚊子体内子孢子的形成。

病因治疗

对疟疾患者进行临床和流行病学诊断并抽血进行寄生虫学检查后,应立即进行疟疾病因治疗。

目前使用的药物分为六类:4-氨基喹啉类(氯喹 - 德拉基、磷酸氯喹、尼伐喹)、喹啉甲醇类(奎宁 - 奎宁二盐酸盐、硫酸奎宁、奎尼玛、甲氟喹)、菲甲醇类(哈凡、卤泛群)、青蒿素衍生物(青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿甲醚)、抗代谢物(氯胍)、8-氨基喹啉类(伯氨喹、他非诺喹)。此外,还使用复方抗疟药:沙伐林(氯喹 + 氯胍)、马拉隆(阿托伐醌 + 氯胍)、复方蒿甲醚或利美特(蒿甲醚 + 卢米凡群)。

如果在患者体内检测到间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫,则使用 4-氨基喹啉类药物,最常用的是氯喹(德拉吉)。疟疾的治疗方法如下:前两天每日服用 10 mg/kg 碱(一次四片德拉吉),第三天每日服用 5 mg/kg(两片德拉吉)。有关于缅甸、印度尼西亚、巴布亚新几内亚和瓦努阿图间日疟原虫菌株对氯喹产生耐药性的个别报道。在这种情况下,应根据无并发症疟疾的治疗方案使用甲氟喹或奎宁进行治疗。发作在 24-48 小时后停止,开始服用氯喹后 48-72 小时寄生虫会从血液中消失。

为了根治间日疟原虫或卵形疟原虫引起的疟疾(预防远期复发),在氯喹疗程结束后,可使用组织裂殖体杀灭剂伯氨喹。该药物以每日0.25毫克/千克(基础剂量)的剂量服用14天。对伯氨喹具有耐药性的间日疟原虫菌株(即所谓的Chesson型菌株)存在于太平洋岛屿和东南亚国家。在这些情况下,推荐的治疗方案之一是以每日0.25毫克/千克的剂量服用伯氨喹,持续21天。

若轻症无免疫力者血液中检测出恶性疟原虫,根据世卫组织建议,首选药物为甲氟喹和青蒿素衍生物(蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿甲醚);也可使用卤泛群。若无法使用甲氟喹和卤泛群和/或存在使用这些药物的禁忌症,则可联合使用奎宁和抗生素(四环素、强力霉素)。四环素的服用剂量为0.5克,每日两次,连用7-10天;可用强力霉素代替,每日0.1克,疗程为7-10天。在恶性疟原虫对甲氟喹和奎宁产生耐药性的地区,建议联合使用甲氟喹和青蒿素制剂(蒿甲醚、蒿甲醚)治疗无并发症的热带疟疾。凡西达与青蒿琥酯合用可有效治疗单纯性热带疟疾。青蒿素制剂在东南亚、南美洲和非洲的一些国家广泛用于治疗耐多药热带疟疾。它们对血液阶段和配子体均起效迅速。然而,这些药物在体内清除很快,导致疟疾复发。更合适的处方是与甲氟喹合用,剂量如下:

  • 青蒿琥酯:4 mg/kg,每日两次,共三天;甲氟喹:15 mg/kg,第 2 天一次,或 25 mg/kg,第 2 天和第 3 天分两次服用;
  • 蒿甲醚:3.2 mg/kg,每日一次,共3天;甲氟喹:15 mg/kg,第2天一次,或25 mg/kg,第2天和第3天分两次服用。

无并发症疟疾的治疗方案

应用方案

准备

首次剂量,mg/kg

后续剂量,mg/kg(间隔,h)

课程时长,天数

氯喹

10(理由)

10-1-2天 5-3天

3

凡西达(磺胺多辛+乙胺嘧啶)

2.50-1.25

-

1

奎宁、Kinimax、Kinoform

10(理由)

7.5(8)

7-10

甲氟喹

15(场地)

-

1

卤泛群

8(盐)

8(6)

1

青蒿琥酯

4

2(12)

7

蒿甲醚

3.2

1.6(24)

7.0

奎宁-四环素

10.0-1.5

10.0(8)+5.0(6)

10.0+7.0

复方蒿甲醚(蒿甲醚+卢米凡特林)

1.3+8 0

1.3-8.0 (8)

3.0

如果病原体类型不确定,建议按照热带疟疾治疗方案进行治疗。如果患者在服用处方抗疟药后30分钟内出现呕吐,则应再次服用相同剂量。如果在服药后30-60分钟内出现呕吐,则应加服一半剂量的抗疟药。

重症热带疟疾患者应入住重症监护病房或复苏科。奎宁仍然是治疗重症热带疟疾的首选药物。治疗复杂类型(脑型疟疾、冷疟)时,首剂(7 mg/kg)奎宁碱需静脉注射,给药时间需超过30分钟。之后,再以10 mg/kg的剂量静脉滴注,给药时间需超过4小时。因此,患者在开始治疗后的前4.5小时内接受17 mg/kg的奎宁碱。另一种方案是,首剂20 mg/kg的奎宁碱需在4小时内给药。患者对这两种方案的耐受性均令人满意,且无心血管或其他疾病。维持剂量为10 mg/kg的奎宁碱需每8小时给药一次,给药持续时间为1.5-2小时。建议将奎宁与四环素(每日四次,每次250毫克,连用7天)或强力霉素(每日0.1克,连用7-10天)联合使用。对于儿童,建议将负荷剂量(15毫克/千克)的奎宁碱滴注于5%葡萄糖溶液中,静脉滴注4小时。维持剂量(10毫克/千克)则每隔12小时注射一次,持续2小时。肌肉注射的剂量相同,但建议将奎宁用蒸馏水稀释五倍,分两次注射于不同的臀部。

蒿甲醚作为治疗复杂性热带疟疾的替代药物,治疗第一天每日剂量为3.2毫克/公斤,随后六天以1.6毫克/公斤的剂量肌肉注射,与一剂甲氟喹联合使用。

重症及复杂疟疾患者应接受强化致病治疗。补液时应警惕肺水肿和脑水肿,但低血容量同样危险。如果补液失败,此类患者可能出现组织灌注不足、酸中毒、低血压、休克和肾衰竭。贫血通常不会危及生命,但如果血细胞比容降至15-20%,则应输注红细胞或全血。弥漫性血管内凝血(DIC)综合征患者应输注新鲜全血或凝血因子和血小板浓缩物。如果出现低血糖,应静脉注射40%葡萄糖溶液。

脑水肿的治疗基础是解毒、脱水、控制脑缺氧和呼吸系统疾病(氧疗、人工呼吸)。抗惊厥药物应按指征使用。脑型疟疾的治疗经验已证明,使用渗透性利尿剂无效,甚至存在危险:低分子量右旋糖酐、肾上腺素、前列环素、己酮可可碱、环孢菌素、高免疫血清。高压氧疗法也不推荐使用。

急性肾衰竭或急性肾肝衰竭患者,奎宁的日剂量应减至10毫克/千克(因可能出现药物蓄积),并以每分钟20滴的速度滴注。急性肾衰竭初期,应进行强制利尿,若无效且氮质血症加重,则可进行血液透析或腹膜透析,通常可取得良好效果。血红蛋白尿性发热患者,应停用引起溶血的药物。必要时,可改用其他抗疟药物,并同时给予糖皮质激素(泼尼松龙1-2毫克/千克)和解毒疗法。

如果发生脾破裂(通常发生在器官快速且显著肿大的情况下),则需要紧急手术干预。

治疗热带疟疾复发时,可选择一种以前未使用过的药物,或使用以前的药物,但需与其他抗疟药物联合使用。在常规治疗剂量下,使用伯氨喹1-3天即可消除配子携带者。

疟疾治疗的有效性通过检测1 μl含有寄生虫血症计数的浓血滴来监测。这些检测在开始针对病因的治疗后第1天至第7天每天进行。如果在此期间寄生虫消失,则在治疗开始后的第14天、第21天和第28天进一步检测血液制剂。

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有效性评估

疟疾患者对病因治疗的有效性通过三个参数来评估:早期失败(EF)、晚期失败(LF)和有效治疗。

服用抗疟药后,患者可能会呕吐(尤其是儿童)。需要注意的是,如果服药后30分钟内出现呕吐,应再次服用相同剂量;30-60分钟后,应服用原剂量的一半。

疟疾治疗效果评估(WHO,1996)

早期失败(EF)

在开始特定治疗后的前 3 天内,疟疾临床症状恶化或持续存在,并伴有寄生虫血症

晚期失败(LF)

开始特定治疗后第 4 至 14 天,在存在寄生虫血症的情况下,重新出现疟疾特征性临床症状(包括发展为严重疾病)

治疗效果

在没有 RN 和 PN 标准的情况下,开始特定治疗后 14 天未出现寄生虫血症

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疟疾的根治

疟疾根治术与阻滞治疗同时进行,或阻滞治疗后立即进行。

  1. 为了预防间日疟和卵形疟的红细胞外复发,为了作用于促疟原虫,医生开出了伯氨喹,剂量为每日45毫克(27毫克基质)(3片),疗程为14天,或每周1次,每次6片,疗程为6-8周(用于治疗葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症)。他非诺喹是伯氨喹的类似物,目前正在进行临床试验,但其临床疗效更高,副作用发生率更低。
  2. 为了预防恶性疟疾的传播(通过影响配子体),伯氨喹的剂量为每日45毫克(27毫克基质)(3片),连用3天。该疗法在热带疟疾流行地区进行。使用凡西达治疗恶性疟疾患者时,由于凡西达中的乙胺嘧啶对恶性疟原虫配子体有效,因此不建议使用伯氨喹。

重症和/或并发症恶性疟疾的治疗在重症监护病房进行。如果无法口服药物,则可使用以下药物之一进行肠外给药:

  • 盐酸奎宁——10-20毫克/千克(每日最多2.0克)加入500毫升5%葡萄糖溶液中静脉注射,缓慢给药,每日2-3次,直至患者病情严重恢复,然后根据无并发症恶性疟疾的治疗方案服用其中一种口服药物;
  • 在现代条件下,一些国家使用新的草药制剂来治疗严重形式的恶性疟疾(这些制剂在俄罗斯未获得认证):蒿甲醚(Artenam)-第一天肌肉注射160毫克,然后6天注射80毫克;青蒿琥酯-肌肉注射(静脉注射)50毫克,每天2次,共7天;青蒿素-肌肉注射1200毫克,共7天。

疟疾的病因治疗取决于疟疾的严重程度和并发症的进展。治疗包括解毒疗法、纠正代谢性酸中毒、低血糖、利尿剂、抗组胺药、糖皮质激素(如有指征)、维生素、心血管药物和其他药物。如无尿,可进行腹膜透析。血红蛋白尿性发热的治疗首先应停用引起溶血的药物,并进行红细胞输注。

恢复期患者完成全程抗寄生虫治疗(停止治疗)后,若2-3次血液检查(浓滴)结果为阴性,即可出院。间日疟和卵形疟患者可在门诊接受伯氨喹后续疗程治疗。疟疾患者需监测1-1.5个月,每7-10天进行一次浓滴血寄生虫学检测。间日疟、卵形疟和三日疟患者需监测两年,体温升高时必须进行浓滴血寄生虫学检测。

預防

世界卫生组织在1998年通过的“遏制疟疾计划”框架下,在全球范围内与疟疾作斗争。目前,世界卫生组织为欧洲区域制定了新的目标——到2010年消灭三日疟(间日疟),到2015年消灭热带疟疾。在这一系列措施中,最重要的环节就是及时发现和治疗传染源。

疫情中的预防措施旨在及时发现和治疗疟疾、寄生虫携带者(传染源),以及对抗疟疾携带者。目前尚无有效的疟疾主动免疫疫苗。

在疫区停留期间进行个人疟疾预防旨在预防感染和防止疟疾发作。预防感染包括采取措施防止蚊虫叮咬(使用驱虫剂、在门窗上安装蚊帐、使用窗帘、在夜间外出时穿着遮盖手臂和腿部的衣服)。根据世界卫生组织的建议,预防疟疾发作包括服用抗疟药物,但仅建议前往疟疾感染风险高且医疗资源匮乏的疫区(医疗机构位置偏远、无法进行快速疟疾血液检测)的非免疫力人群服用抗疟药物。

仅在咨询传染病专家后,方可确定药物的使用需求、疗程和频率。务必明确化疗药物的禁忌症以及是否存在严重的并发症。孕妇、未免疫的女性和幼儿不应前往疟疾流行地区。

鉴于恶性疟原虫对氯喹的高耐药性,世界卫生组织目前推荐的恶性疟疾预防标准药物为甲氟喹(每周一次,每次250毫克,在前往疫区前两周服用,返回后服用四周)。其他药物(强力霉素、氯喹与氯胍合用、阿托伐喹与氯胍合用、伯氨喹等)的使用由传染病专家根据所居住地区的流行病学状况及其他上述因素决定。

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預測

大多数情况下,死亡是由热带疟疾引起的,或者更准确地说,是脑型疟疾,占重症恶性疟病例的10%。其他类型疟疾导致死亡的情况非常罕见。但热带疟疾患者如果及时诊断并接受适当的治疗,最终可以完全康复。

对于曾患热带疟疾的患者,建议进行为期1-1.5个月的临床观察,并每隔1-2周进行一次寄生虫血液检测。对于曾患间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫引起的疟疾的患者,建议进行为期两年的临床观察。任何体温升高均需进行实验室血液检测,以及时发现疟原虫。

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