遗传性球形红细胞增多症（Minkowski-Schoffar 病）的发病机制

遗传性球形红细胞增多症的主要缺陷是由于红细胞骨架蛋白功能障碍或缺乏而导致的红细胞膜不稳定。最常见的缺陷是血影蛋白和/或锚蛋白，但其他骨架蛋白也可能存在缺陷：带3蛋白、带4.2蛋白。血影蛋白缺乏症很常见（75-90%）。该疾病的严重程度以及球形红细胞增多症的程度（通过渗透压阻力和红细胞形态测量评估）取决于血影蛋白缺乏的程度。血影蛋白水平高达正常值30-50%的纯合子患者会患上严重的溶血性贫血，通常需要输血治疗。在父母健康的儿童中，约50%会出现锚蛋白缺乏症。其他儿童患此病的风险低于5%。

在患有遗传性小球形红细胞增多症的患者中，发现了红细胞膜蛋白（血影蛋白和锚蛋白）的遗传性缺陷：这些蛋白质的功能特性缺失或破坏。已确定以下细胞膜蛋白缺陷：

1. 频谱蛋白缺乏症——贫血程度和球形红细胞增多症的严重程度与频谱蛋白缺乏症的程度直接相关。大多数患者频谱蛋白缺乏症程度较轻——为正常值的75-90%。频谱蛋白水平为正常值的30-50%的患者患有严重的溶血性贫血，需要输血治疗。
2. 频谱蛋白的功能缺陷 - 缺乏与蛋白质 4.1 的结合能力（不稳定频谱蛋白的合成）。
3. 第 3 段缺陷。
4. 蛋白质缺乏症 4.2（罕见）。
5. 锚蛋白（蛋白质 2.1）缺乏症——50% 患有遗传性球形红细胞增多症且父母健康的儿童患有此病。

红细胞膜上的一种异常蛋白质会导致阳离子转运中断——膜对钠离子的通透性急剧增加，从而导致糖酵解强度增加、脂质代谢增加、细胞体积变化以及球形红细胞阶段的形成。红细胞变形和死亡的部位是脾脏。正在形成的球形红细胞在脾脏水平移动时会遇到机械困难，因为与正常红细胞不同，球形红细胞的弹性较差，这使得它们在从脾脏窦间隙移动到窦腔时难以变形。由于失去了弹性和变形能力，球形红细胞会滞留在窦间隙中，从而产生不利于它们的代谢条件（葡萄糖和胆固醇浓度降低），这进一步加剧了细胞膜的损伤，增加了细胞的球形度，最终形成了微球形红细胞。随着脾脏窦腔的反复通行，膜的滞留达到一定程度，导致红细胞死亡、破坏，被脾脏的吞噬细胞吸收，参与红细胞的破碎。脾脏吞噬功能的亢进反过来又导致脾脏进行性增生，吞噬功能进一步增强。脾切除后，尽管生化和形态学变化仍然存在，但吞噬过程停止。

由于骨骼蛋白缺乏，会导致以下疾病：

• 膜脂质损失；
• 细胞表面积与体积之比降低（表面损失）；
• 红细胞形状的改变（球形红细胞增多症）；
• 加速钠进入细胞和从细胞中流出，导致细胞脱水；
• 随着糖酵解的增加，ATP 利用率加快；
• 破坏未成熟的红细胞；
• 脾脏吞噬巨噬细胞系统中红细胞的滞留。

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