炎症性肌病 - 治疗

炎症性肌病的治疗

炎症性肌病的药物治疗仍基于经验。其有效性尚未在大规模双盲安慰剂对照试验中得到证实。此外，许多临床试验尚未确定皮肌炎和多发性肌炎患者的亚组。因此，某些疗法针对这些不同疾病的病程和真实疗效仍不清楚。因此，目前的治疗方案通常基于孤立的病例报告。尽管缺乏全面的信息，但大多数专家一致认为，免疫抑制疗法对许多炎症性肌病患者有效。这将在未来对这些药物进行大规模对照试验带来伦理方面的困难。然而，此类研究对于评估新的、更具针对性的炎症性肌病治疗方法的疗效至关重要，这些方法针对的是目前尚未得到解决的免疫“靶点”（例如，补体介导的体液对皮肌炎中肌束膜血管的“攻击”，或寡克隆细胞毒性T淋巴细胞对多发性肌炎中肌纤维的攻击）。

皮肌炎和多发性肌炎的治疗通常始于皮质类固醇。口服泼尼松龙的初始剂量为30至100毫克/天，但更倾向于采用更积极的治疗方法，因为总剂量越高，治疗最初几个月的临床获益就越大。此外，治疗开始得越早，疗效可能越好。治疗开始得越晚会降低疗效。泼尼松龙通常每日早晨服用一次（80至100毫克，或1毫克/千克），持续4至6周，直至肌肉力量增强和/或肌酸激酶（CPK）水平开始下降。虽然有报道称CPK水平下降通常先于肌肉力量增强，但我们也发现一些患者的CPK活性在肌肉无力症状改善后一段时间内出现下降。因此，在确定皮质类固醇剂量时，可以参考这两个指标，但临床反应被认为比某个实验室指标的变化更可靠。

如果疗效良好且无不良副作用，泼尼松龙剂量可每3-4周逐渐减少20毫克，直至达到每日15-20毫克或隔日30毫克的维持剂量（通常4-6个月后）。后续剂量减少非常缓慢——每4-6周减少2.5毫克（每日用药）或5毫克（隔日用药），前提是疗效得以维持或提高。即使对类固醇反应良好的患者，维持疗效通常也需要服用维持剂量的泼尼松龙（<10-20毫克，隔日用药），持续数月。一项关于113例炎症性肌病患者皮质类固醇和其他口服免疫抑制剂疗效的回顾性分析显示，皮肌炎对泼尼松龙治疗的反应更佳：30%的患者症状完全消退，60%的患者部分缓解，仅10%的患者对治疗产生耐药性。在多发性肌炎患者中，10%的患者症状完全消退，73%的患者症状部分改善，17%的患者无效。在包涵体肌炎中，上述比例分别为0%、58%和42%。

在重症病例中，通常使用大剂量静脉注射甲基泼尼松龙（1克/天）。虽然尚未开展比较口服和静脉给药疗效的对照研究，但大剂量静脉注射类固醇对可能与免疫机制相关的炎症性疾病（例如血管炎和结缔组织疾病）的高效性，证明了该方法可用于治疗皮肌炎和多发性肌炎的合理性。经验表明，每日注射甲基泼尼松龙（清晨静脉注射1克，持续2小时），连续3-5天，可及早有效缓解炎症。该治疗方法可在日间医院进行，但需密切监测电解质水平、血糖、生命体征和不良情绪反应。在某些情况下，由于出现严重的多动症或相反的严重抑郁症状，必须停用大剂量皮质类固醇。完成静脉给药后，患者将转为口服泼尼松龙。首先，医生会开出相对较高的剂量——80毫克/天，患者服用两周。然后逐渐减少剂量，首先降至60毫克/天（服用3-4周），然后降至50毫克/天（服用3-4周），最后降至40毫克/天（服用3-4周）。该方案的替代方案是每3-4周重复一次单次（“加强”）静脉注射甲基泼尼松龙，但这种方法成本更高，且在实践中不太方便。

如果在开始口服或静脉注射皮质类固醇治疗 3 个月后仍没有出现客观改善迹象（肌肉力量增加），则可以诊断为对皮质类固醇产生抗药性 - 在这种情况下，应加速停药。

开具皮质类固醇处方时，应仔细检查患者，以排除可能增加副作用风险的伴随疾病。由于并发症风险，糖尿病、胃炎、胃溃疡、动脉高血压、骨质疏松症或感染患者禁用皮质类固醇。即使不存在这些疾病，皮质类固醇治疗期间也可能出现体重增加、糖耐量受损、库欣综合征、高血压、胃炎和胃溃疡、骨质疏松症、髋关节缺血性坏死、白内障、青光眼、易激惹以及儿童生长迟缓等副作用。隔日给药可降低这些副作用的发生率。虽然没有研究证明隔日服用的疗效低于每日服用，但大多数临床医生倾向于每日服用皮质类固醇数月，直至出现治疗效果，然后再将患者转为隔日服用。为防止副作用，医生会开具抗酸剂和H2受体拮抗剂，并建议低热量饮食和限制盐摄入量。面部潮红和全身烦躁是常见症状，但许多患者一旦了解到减少皮质类固醇剂量后这些副作用就会消退，便愿意忍受这些副作用。清晨服用泼尼松龙可以减轻失眠。如果出现无法忍受的副作用，应减少泼尼松龙剂量或停药。

类固醇性肌病是最严重的副作用之一，并且难以纠正。长期使用大剂量泼尼松龙会导致 2 型肌纤维选择性萎缩，从而导致肌无力加剧。下肢近端肌肉（如髋屈肌）的无力症状尤其容易加重。皮肌炎或多发性肌炎发作时，这些肌肉也常常受到影响。因此，类固醇性肌病很难与炎症性肌病本身的进展区分开来。持续存在的纤颤和正尖波（由肌电图确定）提示炎症性肌病。从实际角度来看，肌无力加剧通常是由疾病进展引起的，因此需要增加泼尼松龙的剂量。然而，在每种情况下，都应仔细评估患者的病情——是否存在可能引发病情恶化的全身性疾病或感染的征兆，病情恶化之前是否增加了泼尼松龙的剂量，以及哪些肌肉群的无力感加重。例如，如果下肢近端肌肉无力感加重，同时伴有颈部屈肌无力加重和吞咽困难加重，则类固醇性肌病的可能性较小。另一方面，类固醇性肌病可能与炎症性肌病加重同时存在。在这种情况下，有必要减少皮质类固醇的剂量，并通过开具另一种（“类固醇替代”）免疫抑制剂来弥补。

硫唑嘌呤通常与皮质类固醇联合使用。对于皮肌炎和多发性肌炎患者，硫唑嘌呤可用于降低泼尼松龙的剂量（以防出现副作用），或作为皮质类固醇耐药的主要治疗药物。在使用皮质类固醇之前开具硫唑嘌呤是错误的。硫唑嘌呤的剂量为2毫克/千克/天，但一些临床医生使用更高的剂量，最高可达3毫克/千克/天。硫唑嘌呤的主要副作用通常与剂量相关，因此可以通过降低剂量来消除。服用硫唑嘌呤可能会出现骨髓抑制，并伴有白细胞减少、血小板减少和贫血，以及中毒性肝损伤。硫唑嘌呤的一个显著缺点是其药效在3-6个月内才会显现，因此不适用于需要快速起效的病例。因此，仅当皮质类固醇效果不够时，在治疗方案中添加硫唑嘌呤才有意义。

据报道，甲氨蝶呤对皮质类固醇耐药的炎症性肌病患者有效。甲氨蝶呤起效比硫唑嘌呤更快，但其口服吸收情况存在差异。甲氨蝶呤可能具有肝毒性，并可能导致口腔炎、骨髓抑制和肺炎。口服甲氨蝶呤前三周剂量为每周5-10毫克（每次2.5毫克，间隔12小时），之后逐渐增加剂量，每周2.5毫克，直至每周20-25毫克。该药物也可静脉注射，剂量为每周0.4-0.8毫克/公斤体重。一般而言，神经科医生更常使用其他免疫抑制剂治疗炎症性肌病，很少使用甲氨蝶呤。

当皮质类固醇治疗无效时，静脉注射免疫球蛋白最常用于治疗炎性肌病。对于儿童、老年人以及其他在皮质类固醇治疗期间并发症风险较高的患者，静脉注射免疫球蛋白通常被视为首选药物。联合用药研究显示，静脉注射免疫球蛋白使23例皮肌炎患者中的20例和14例多发性肌炎患者中的11例获得临床显著改善。在皮肌炎患者中，静脉注射免疫球蛋白可减轻肌无力、皮肤改变和免疫学异常的严重程度，并增加毛细血管密度，降低血管内膜攻击复合物的检测率，并提高肌纤维上MHC-1的表达水平。目前尚未有比较不同治疗方案的对照研究报告，但免疫球蛋白通常经验性给药，总剂量为2克/千克，给药时间为2-5天。静脉注射免疫球蛋白的疗效通常不超过4-8周。因此，为了维持数月疗效，需要每月继续注射一次（“加强剂”）。如果3-4个月内没有起效，则不建议继续每月注射一次。低剂量口服皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白可能具有协同作用，但需要进行对照研究来证实这种效果。

静脉注射免疫球蛋白的主要缺点是成本高、作用时间短，需要每月维持给药。如果输注速度不超过200 ml/h且剂量为0.08 ml/kg，静脉注射免疫球蛋白的副作用通常很小。不良反应包括头痛、发冷、不适、肌痛、胸部不适和血压升高，通常可以通过降低输注速度来纠正。过敏反应很少见，但如果患者的IgA水平较低（可能是由于存在针对IgA的抗体），且免疫球蛋白制剂中至少含有少量IgA，则可能会发生过敏反应。此外，还可能出现肾毒性，尤其是在肾功能不全的患者中。已有报道显示，无菌性脑膜炎病例更常见于偏头痛患者。由于静脉注射免疫球蛋白会增加血清粘度，因此血栓栓塞并发症的风险也会增加。

静脉注射免疫球蛋白的作用机制尚不清楚。实验数据表明，大剂量静脉注射免疫球蛋白可以减轻补体依赖性免疫损伤，这可能解释了其治疗作用。此外，静脉注射免疫球蛋白可能抑制补体沉积、中和细胞因子、干扰Fc受体介导的吞噬作用、减少自身抗体产生（通过负反馈），或发挥与抗独特型抗体存在相关的其他调节作用。静脉注射免疫球蛋白在人类炎症性肌病中的作用机制仍有待阐明。

环磷酰胺和环孢素也用于治疗皮肌炎和多发性肌炎，但其副作用较大，且疗效一般，可能出现持续性并发症，这限制了它们仅用于某些病程进展迅速、对皮质类固醇药物耐药且全身症状加重的病例。这些药物（单独使用或与其他药物联合使用）缺乏临床对照试验，也限制了它们的使用。环磷酰胺口服剂量为1-2.5毫克/千克/天，治疗期间白细胞计数不应低于2500/微升。由于其严重的副作用——出血性膀胱炎、脱发、不孕症、骨髓抑制以及罹患恶性肿瘤的风险增加——该药物仅作为最后的手段使用。在这种情况下，可以按照治疗坏死性血管炎的方案使用 - 在控制白细胞和粒细胞数量的情况下，静脉注射 3 克，持续 5-6 天，随后需要以每月 750-1000 mg/ ^m2的剂量给药进行维持治疗。

环孢素通过白细胞介素-2或其他T细胞活化反应抑制T细胞活化，其作用机制为与特异性免疫亲和素结合，可能引起肾毒性、肝毒性和高血压。几项针对皮肌炎和多发性肌炎患者的小规模研究表明，环孢素具有有益作用，但其高昂的成本和潜在的副作用限制了其应用。治疗起始剂量为6 mg/kg/d，随后逐渐减量至4 mg/kg/d，以降低肾毒性风险。监测血清药物浓度可以提高其使用安全性。推荐血清浓度为100至150 μg/mL。

理论上，血浆置换术可能对炎症性肌病（尤其是皮肌炎）有益，因为它可以降低循环免疫复合物和免疫球蛋白的水平。然而，一项针对39例对皮质类固醇耐药的多发性肌炎和皮肌炎患者的双盲安慰剂对照研究未能证明血浆置换术的有效性。

包涵体肌炎与皮肌炎和多发性肌炎最重要的区别特征是其对免疫抑制疗法的低反应性。对于对皮质类固醇有抵抗性的多发性肌炎病例，重复活检通常可发现包涵体肌炎的形态学特征。然而，一小部分包涵体肌炎患者对皮质类固醇有积极反应。因此，建议所有病例均进行为期3个月的口服泼尼松龙试验。如果无效，则需要静脉注射免疫球蛋白。一项针对19例包涵体肌炎患者的双盲安慰剂对照研究显示，6例（28%）患者“功能显著改善”。然而，这种疗效充其量也只是中等；尽管如此，一项针对少数患者的研究可能并未揭示静脉注射免疫球蛋白对包涵体肌炎具有足够积极的疗效。需要进一步研究该疾病的发病机制并寻找其有效的治疗方法。

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