如何治疗血友病？

血友病治疗的核心在于及时、充分的替代作用，补充血浆中缺乏的因子。目前，治疗血友病患者的方法有三种：

• 预防性的；
• 家庭治疗；
• 出现出血时进行治疗。

血友病的预防治疗方法

这是最有效的治疗方法。其目标是将缺乏的凝血因子活性维持在正常水平的5%左右，以避免关节出血。预防性治疗应在首次关节出血前1-2岁或之后立即开始。治疗使用高纯度凝血因子浓缩物（CFC）。A型血友病患者每周给药3次，B型血友病患者每周给药2次（因为IX因子的半衰期更长），剂量为25-40 IU/kg。预防性治疗的持续时间从数月到终身不等。患者不会出现任何肌肉骨骼疾病，社会适应能力完全恢复，并可进行体育运动。

凝血因子VIII浓缩物

准备	获取方法	病毒灭活	应用
嗜血杆菌	针对因子 VIII 的单克隆抗体免疫亲和层析	溶剂-去污剂+免疫亲和层析	血友病A，抑制性血友病A
免疫	离子交换色谱法	双重：溶剂洗涤剂+热	血友病 A、抑制性血友病 A、血管性血友病
光響DVI	色谱法	双重：溶剂洗涤剂+热	血友病A，抑制性血友病A
埃莫克洛特 DI	色谱法	双重：溶剂洗涤剂+热	血友病A，抑制性血友病A

凝血因子 IX 浓缩物

准备	获取方法	病毒灭活	应用
免疫素	离子交换色谱法	双重：溶剂洗涤剂+热	血友病B，抑制性血友病B
艾玛菲克斯	色谱法	双重：溶剂洗涤剂+热	血友病B
辛烷值	色谱法	双重：溶剂洗涤剂+热	血友病B，抑制性血友病B

这些药物的处方方法与治疗甲型血友病的方法相同。

血友病的家庭治疗

建议出血症状不太明显或药物供应有限的患者使用。该药物在受伤后或出现轻微出血征兆时立即给药。立即给药有助于早期止血，防止组织损伤或大面积关节积血，并减少药物消耗。KFS 也可用于家庭治疗。

出血后的血友病治疗

这种治疗方法只需少量药物，但无法预防大面积肌肉间和腹膜后血肿以及中枢神经系统出血。患者患有进行性关节病，且社会适应不良。医生给他们开的是未经病毒灭活的未经纯化的药物：凝血因子VIII（冷沉淀）、FFP（新鲜冰冻血浆）、天然血浆浓缩物（NPC）。

治疗方法的选择取决于血友病的形式和严重程度，以及出血或流血的位置。

对于轻度血友病（凝血因子水平超过10%）和女性血友病A携带者（凝血因子VIII水平低于50%），可使用去氨加压素，该药物可确保凝血因子VIII和血管性血友病因子从内皮细胞库中释放。去氨加压素以0.3微克/千克的剂量溶于50毫升等渗氯化钠溶液中，静脉滴注，给药时间需持续15-30分钟。去氨加压素适用于小手术以及女性携带者的手术。重度血友病则需要使用凝血因子VIII/IX浓缩物治疗。

已知每 1 公斤患者体重注射 1 IU 因子，可使血友病 A 患者血浆中因子 VIII 的活性增加 2%，血友病 B 患者血浆中因子 IX 的活性增加 1%。因子 VIII/IX 的剂量由以下公式确定：

• 一岁以下儿童的剂量=体重x所需因子水平（％）；
• 一岁后儿童的剂量=体重x所需因子水平（％）x 0.5。

凝血因子VIII/IX的推荐剂量因具体病例而异。所有凝血因子C均通过喷射流静脉注射。

急性关节血肿初期，KFS给药剂量为10 IU/kg，晚期剂量为20 IU/kg，每12小时重复给药一次。理想血肿因子水平为30-40%。

关节穿刺

关节穿刺的适应症：原发性关节积血；大量关节积血引起的疼痛综合征；复发性关节积血；慢性滑膜炎加重。

抽吸血液后，每隔一天向关节腔注射 50-100 毫克氢化可的松（氢化可的松半琥珀酸酯），长期治疗则注射倍他米松（diprospan）。

对于急性期出现慢性滑膜炎征象及复发性关节积血者，建议在每日止血治疗的基础上，每周进行1-3次穿刺，直至炎症完全缓解（共4-6次穿刺）。

如果疗效不佳或无法进行充分治疗，则需要进行滑膜切除术（放射性同位素、关节镜或开放手术）。手术后 1-2 天，患者需要进行物理治疗和 3-6 个月的预防性止血治疗。

髂腰肌出血的治疗

KFS 的给药剂量为每 8-12 小时 30-40 IU/kg，持续 2-3 天，需卧床休息并限制体力活动。

流鼻血的治疗

对于鼻出血，每 8-12 小时以 10-20 IU/kg 的速率施用 KFS，同时用卡巴络（阿曲松）、转氨酶、乙磺酸乙胺（二辛酮）、5% 氨基己酸和凝血酶冲洗鼻粘膜。

口腔黏膜出血的治疗

此类出血持续时间较长。损伤部位常形成松散的血凝块，阻碍伤口边缘愈合。应用CFS后，应以每8-12小时20-40 IU/kg的速率清除血凝块，并使伤口边缘愈合。抗纤溶药物：氨基己酸、转氨酶。纤维蛋白胶和冷却的糊状食物有助于局部止血。

口腔卫生

龋齿治疗前，单次静脉注射凝血因子浓缩物即可，对于血友病A患者，则注射凝血因子VIII（冷沉淀）。氨基己酸的处方剂量为术前和术后72-96小时：儿童：5%氨基己酸静脉滴注，每次剂量为100毫克/公斤体重；成人：口服氨基己酸，每日最多4-6克，分4次服用。止血治疗于术前开始，并持续术后2-3天。拔除门牙时，药物剂量为10-15国际单位/公斤体重，拔除大臼齿时，药物剂量为20国际单位/公斤体重。此外，还需使用局部和全身抗纤溶药物以及纤维蛋白胶。建议严格控制饮食并饮用冷饮。

肾出血的治疗

每次给药剂量为40 IU/kg，持续止血直至肉眼血尿缓解。理想凝血因子水平为40%。此外，短期口服泼尼松龙，剂量为每日1 mg/kg，随后迅速停药。

由于存在肾小球血栓形成的风险，肾出血患者禁用氨基己酸。

胃肠道出血

发生胃肠道出血时，应进行内镜检查以明确出血原因和部位。理想出血量为60-80%。应积极使用纤溶抑制剂，并进行胃肠道糜烂性和溃疡性病变的常规治疗。

危及生命的出血（包括脑出血）以及大规模外科手术需要以50-100 IU/kg的剂量每日1-2次给予CFS，直至出血症状停止，随后以较小剂量维持治疗直至伤口愈合。以每小时2 IU/kg的剂量持续输注CFS，可确保其血药浓度稳定在至少正常值的50%。此外，还需使用纤溶抑制剂。随后，根据预防性治疗方案进行6个月的止血治疗。

在没有CFS的情况下，使用血液凝固因子VIII（冷沉淀），FFP和KNP（含有因子IX）。

单剂凝血因子VIII（冷沉淀）的平均活性为75 IU。该药物可将VIII因子水平维持在20-40%，足以进行外科手术干预。该药物以喷射流方式缓慢静脉注射，剂量为30-40单位/公斤，给药时间为8、12或24小时，具体取决于所需的出血量和出血类型。1单位/公斤的药物可使VIII因子水平升高1%。

如果无法使用凝血因子IX浓缩物治疗乙型血友病患者，则以每天20-30毫升/公斤体重的剂量，分2次使用KNP，直至病情稳定；如果无法稳定，则使用FFP。1剂FFP/KNP平均含有50-100国际单位的凝血因子IX。FFP/KNP的给药比例为每10公斤体重1剂。

使用凝血因子VIII（冷沉淀）、FFP和KNP的客观局限性：

• 不规范，止血效果不明显（导致儿童期出现关节病，活动受限，后期导致早期残疾）；
• 药物净化程度低，缺乏抗病毒灭活作用（因此，50-60%的血友病患者丙型肝炎标志物呈阳性，7%为乙型肝炎病毒永久携带者；
• 过敏和输血反应发生率高；
• 由于引入大量含有极少量凝血因子的药物而导致循环超负荷的风险；
• 免疫抑制；
• 患者的生活质量低下。

抑制型血友病

血友病患者体内出现属于免疫球蛋白 G 类的循环抗凝抑制剂，这使疾病的进程变得复杂。抑制物型血友病的发生率为 7% 至 12%，在极重度血友病中则高达 35%。这种抑制剂最常出现在 7-10 岁的儿童中，但可在任何年龄检测到。因子 VIII/IX 的抑制剂的出现会加重疾病的预后：出血增多，并伴有严重的关节病，导致早期残疾。抑制剂循环的持续时间为数月至数年。对于每位患者，在开始治疗之前和治疗期间，都必须确定可能的抑制剂，尤其是在没有替代效应的情况下。

通过Bethesda试验确认血液中存在抑制剂。测量值为Bethesda单位（BE）。血液中抑制剂浓度越高，Bethesda单位数越多（或Bethesda滴度越高）。低抑制剂滴度指低于10 U/ml，平均滴度指10至50 U/ml，高滴度指高于50 U/ml。

抑制型血友病 I 患者的治疗

对于抑制物滴度较低的患者，使用高剂量的凝血因子浓缩物可提高治疗效果。剂量的选择需根据经验确定，以完全中和抑制物，并在规定的时间内将患者血液中的凝血因子Ⅷ浓度维持在特定水平。

对于危及生命的出血或需要手术干预的情况，通常使用猪凝血因子Ⅷ（Hyate-O）、活化凝血酶原复合物制剂：抗抑制剂凝血复合物（Feiba Team 4 Immuno）和（Autoplex）、eptacog alpha [activated]（NovoSeven）。当血液中抑制剂滴度较高（10至50 BE及以上）时，可使用猪凝血因子Ⅷ。40%的患者在治疗1-2周后会出现猪凝血因子Ⅷ抑制剂。治疗起始剂量为100 IU/kg（每日2-3次，持续5-7天），必要时可增加剂量。必须预先使用氢化可的松，以预防过敏反应和血小板减少症。

凝血酶原复合物浓缩物 (PCC) 和活化凝血酶原复合物浓缩物 (aPCC) 可绕过凝血因子 VIII/IX 发挥止血作用。它们含有活化的凝血因子 VII 和 X，可显著提高治疗效果。抗抑制凝血复合物 (Feiba Tim 4 Immuno) 的给药剂量为 40-50 IU/kg（最大单剂量 - 100 单位/kg），每 8-12 小时一次。

Eptacog alfa [活化型] (NovoSeven) 与组织因子形成复合物，激活 IX 或 X 因子。该药物每 2 小时给药一次。剂量为 50 mcg/kg（用于抑制因子滴度低于 10 VE/ml 的情况）和 100 mcg/kg（用于滴度为 10-50 VE/ml 的情况）至 200 mcg/kg（用于滴度高于 100 VE/ml 的情况）。抗纤溶药物可与本品联合使用，也可与抗抑制因子凝血复合物 (Feiba Team 4 Immuno) 联合使用。抗抑制因子凝血复合物 (Feiba Team 4 Immuno) 和 eptacog alfa [活化型] (NovoSeven) 的剂量过大会导致血栓性副作用。

在抑制物型血友病的综合治疗中，可采用血浆置换术。清除抑制物后，患者需注射10,000-15,000 IU凝血因子VIII浓缩物。可使用多种类型的免疫抑制剂：皮质类固醇、免疫抑制剂。

根据《波恩议定书》发展免疫耐受

在第一阶段，每天给予凝血因子 VIII 100 IU/kg 和抗抑制剂凝血剂复合物 (Feiba Tim 4 Immuno) 40-60 IU/kg，每天 2 次，直到抑制剂减少到 1 IU/ml。

第二阶段，给予凝血因子Ⅷ，每次150 IU/kg，每日2次，直至抑制剂完全消失。之后，大多数患者恢复预防性治疗。

根据马尔默方案进行高剂量治疗

抑制物滴度超过10VE/kg的患者需接受治疗。体外吸收抗体的同时给予环磷酰胺（环磷酰胺）（前两天静脉注射12-15mg/kg，第3天至第10天口服2-3mg/kg）。凝血因子VIII的初始剂量应计算在完全中和循环中残留的抑制物，并使凝血因子VIII水平提高40%以上。之后，每日2-3次再次给予凝血因子VIII，使其血药浓度保持在30-80%之间。此外，首次使用凝血因子VIII后，应立即静脉注射正常人免疫球蛋白G，第一天剂量为2.5-5g，或每日0.4g/kg，共5天。

使用中等剂量的 VIII 因子制剂进行治疗包括每日给药剂量为 50 IU/kg。

低剂量凝血因子VIII的使用方法包括：初始给予高剂量以中和抑制剂。随后，以25 IU/kg的剂量，每12小时一次，每日一次，持续1-2周，之后每隔一天一次。该方案用于危及生命的出血和外科手术。

替代治疗的并发症

血液中出现缺乏因子抑制剂，引发血小板减少症、溶血性贫血和继发性类风湿综合征。并发症还包括感染乙肝病毒和丙肝病毒、HIV、细小病毒B19和巨细胞病毒。

给血友病患者的实用建议

• 患者及其家属应在血友病治疗中心接受专门的医疗护理，在那里接受静脉注射技能和替代疗法基础知识的培训。
• 孩子的成长过程是正常的，唯一的区别是从幼儿时期开始就需要避免受伤（在婴儿床周围放枕头，不要给孩子有尖角的玩具等）。
• 只允许进行游泳等非接触性运动。
• 定期进行预防性牙齿卫生保健。
• 患者接种了乙肝和甲肝病毒疫苗。
• 只有在充分的替代治疗后才能进行手术干预、拔牙、预防性疫苗接种和任何肌肉注射。
• 非甾体抗炎药（NSAID）仅在严格适应症下使用，且仅在存在血友病性关节病和慢性滑膜炎加重的情况下使用。应避免服用抗血小板药物和抗凝剂。
• 在手术干预之前，如果治疗无效，则会对患者进行筛查，以确定是否存在因子 VIII 或 IX 的抑制剂。
• 每年两次，对患者进行乙肝病毒、丙肝病毒和艾滋病毒标志物检测，并进行生化血液检测和肝功能检测。
• 患者每年接受一次体检。
• 他们正在登记儿童残疾。

一名血友病患者因缺乏凝血因子而每年估计需要30,000 IU。也可以根据人口规模计算抗血友病药物的需求量：每名居民每年需要2 IU凝血因子，或每百万居民每年需要8,500剂凝血因子VIII（冷沉淀）。

血友病止血疗法的并发症及其预防。重症血友病患者在多次输注凝血因子Ⅷ浓缩物后，可能会产生针对该因子的中和抗体（在10%-20%的病例中检测到），这表现为尽管患者接受了大剂量的凝血因子Ⅷ，但血液中的凝血因子Ⅷ活性仍然较低。重症血友病B患者也会产生类似的凝血因子Ⅸ的抑制因子。

如果患者接受替代疗法后未产生止血效果，且血液中给予的凝血因子水平持续处于低位，则应怀疑存在抑制物。血液中抑制物的滴度是通过计算1单位/千克的抑制剂可中和1%的凝血因子来间接确定的。如果患者血浆中加入健康人血浆后，复钙时间未缩短，则可确诊为抑制物型血友病。

为了预防抑制型血友病，采用各种治疗方案：高剂量第 VIII 因子浓缩物疗法联合免疫抑制疗法，使用中剂量或低剂量。

患者感染乙肝或艾滋病毒的风险。最安全的是纯化的第八因子单克隆重组浓缩物；最危险的是冷沉淀物，它是由数百名（最多2000名）捐献者的血浆混合而成。以下是儿童艾滋病的典型症状：肝脾肿大、淋巴结肿大、体重减轻、发热；不明原因的间质性肺炎；持续性细菌感染（中耳炎、脑膜炎、败血症）；肺孢子虫感染（少数情况下为巨细胞病毒感染）、弓形虫病、念珠菌病；不明原因的进行性神经系统症状；自身免疫性血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血。

免疫复合物和自身免疫并发症。长期大剂量使用抗血友病药物替代治疗，可能引发类风湿性关节炎、肾小球肾炎、淀粉样变性和其他病理免疫性疾病。

同种免疫并发症。当对 A(II)、B(III)、AB(IV) 血型的血友病患者注射从数百名捐献者血浆中获得的冷沉淀时，会有发生溶血的风险。

紧急住院的适应症：口腔出血（咬舌头、撕裂系带、拔牙）；头部、颈部、口腔血肿；外伤引起的、随时间推移而加重的头痛；膝关节等大关节的大血肿；怀疑腹膜后血肿；消化道出血。

血友病患者出血的预防：及时给予足量的替代止血疗法；在保证充分体力活动的前提下预防损伤；预防传染病；口服或静脉注射药物；禁止肌肉注射（可皮下注射2ml以下）；在抗血友病球蛋白的保护下给予丙种球蛋白；禁止使用乙酰水杨酸；用扑热息痛代替；口腔卫生，强化牙龈。

如果发生脊髓出血或肾出血，并伴有尿道阻塞和急性肾衰竭，血友病的预后不良，如果发生脑出血，则预后值得怀疑。

康复范围：富含维生素的完整饮食；合理限制身体活动的方案；预防伤害；免除体育课和劳动课；对慢性感染病灶进行消毒并及时清洁牙齿；排除疫苗接种和服用乙酰水杨酸；在关节血肿的情况下，进行手术和物理治疗；治疗性运动、按摩和所有类型的硬件康复；培训父母在受伤和出现出血综合症时进行紧急静脉注射止血药物的技术；水疗；优化生活质量、家庭心理治疗和职业指导。

门诊观察。由专科中心的血液科医生和当地儿科医生联合进行。由于存在受伤风险，患儿无需接种疫苗，也无需参加学校体育课。同时，血友病患者应进行体育锻炼，因为体育锻炼会增加凝血因子VIII的水平。患儿的营养与健康儿童并无区别。在药用草药中，建议使用牛至和兔唇草（lagochilus）的汤剂。感冒时，不应开阿司匹林或吲哚美辛（建议使用对乙酰氨基酚）。禁止拔罐，因为拔罐可能会诱发肺出血。

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