血色素沉着病

血色素沉着症（肝色素性肝硬化，青铜色糖尿病）是一种遗传性疾病，其特征是肠道对铁的吸收增加，含铁色素沉积在器官和组织中（主要以含铁血黄素的形式），并伴有纤维化。除了遗传性（特发性，原发性）血色素沉着症外，还有继发性血色素沉着症，它在某些疾病的背景下发展。

这种疾病于1886年首次被描述为“青铜色糖尿病”。遗传性血色素沉着症是一种常染色体隐性代谢紊乱，患者肠道对铁的吸收多年来不断增加。过量的铁会在组织中积聚，最高可达20-60克。如果每天从食物中摄入的5毫克铁会滞留在组织中，那么大约需要28年才能积累到50克。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

原因 血色素沉着病

目前，遗传因素在特发性血色素沉着症发展中的作用已被证实。遗传性血色素沉着症基因（位于VI号染色体短臂，与HLA组织相容性系统抗原区域密切相关）的患病率为0.03-0.07%，在欧洲人群中的杂合频率约为10%。每1000名遗传性血色素沉着症基因携带者中，有3-5人患有血色素沉着症，并以常染色体隐性方式遗传。遗传性血色素沉着症是一种导致内脏器官铁沉积的先天性酶缺陷，已证实与HLA组织相容性系统抗原（A3、B7、B14、A11）之间存在联系。

血色素沉着症的分子遗传机制

谢尔顿在其经典专著中将特发性血色素沉着症描述为一种先天性代谢缺陷。血色素沉着症与HLA抗原之间的遗传联系的发现，使得人们能够确定该病以常染色体隐性遗传方式发生，且该基因位于6号染色体上。在白种人中，纯合子（患病）的发病率为0.3%，杂合子携带者的发病率为8-10%。

与 HLA-A 的遗传联系稳定，重组频率为 0.01（1%）。因此，首先在 HLA-A 基因区域内寻找调节铁吸收的缺陷基因，但未找到。分子遗传学方法使得获得更靠近端粒的 DNA 区域和鉴定新的多态性标记成为可能。使用这些标记进行的连锁不平衡研究表明血色素沉着症与 D ₆ S ₁₀₅和 D ₆ S ₁₂₆₀有关。进一步朝这个方向研究和单倍型分析使我们认为该基因位于 D ₆ S ₂₂₃₈和 D ₆ S ₂₂₄₁之间，在端粒方向上距离 HLA-A 3-4 兆碱基。在位于这些标记之间的 250 千碱基长的区域内进行彻底搜索发现了一个新基因，命名为 HLA-H。该基因（Cis282Tyr）突变在85%的血色素沉着症患者染色体中发现，而在对照染色体中其频率为3%。83%的血色素沉着症患者是该突变的纯合子。

推定的血色素沉着症基因与HLA同源，该突变似乎影响一个功能上重要的区域。然而，该基因编码的蛋白质、其在铁代谢中的作用，以及由此确定该基因为血色素沉着症基因仍有待阐明。此前，仅在β2-微球蛋白缺乏症小鼠中证实了HLA抗原与铁代谢之间的关联_，这种情况下，铁通过未知机制在实质器官中积累。

研究表明，在约 50% 的病例中，导致血色素沉着症的缺陷基因的染色体在 HLA-A 和 D6S1260 之间包含_{相同的标记等位基因组，}这在没有血色素沉着症的人群中很少见。这被称为祖先单倍型。它被认为是第一个患上血色素沉着症并包含最近描述的突变基因的人的单倍型。将单倍型与铁积累程度相关联表明，祖先单倍型与更严重的过量铁沉积相关。此外，铁水平测定的结果表明杂合子可能免于缺铁。这可能提供更高的生存率，并有助于解释为什么血色素沉着症是与单基因突变相关的最常见疾病之一。

由于血色病与HLA抗原密切相关，因此，血清分型对于早期（在铁沉积之前）发现患者兄弟姐妹的血色病至关重要。然而，未来血色病基因突变分析将取代此项检测。

• 杂合子

四分之一的杂合子血清铁水平略有升高，但没有过量铁沉积或组织损伤。然而，如果杂合子还患有其他与铁代谢相关的疾病，例如溶血性贫血，则可能出现这种情况。

[ 4 ]、[ 5 ]、[ 6 ]、[ 7 ]

發病

迄今为止，遗传性血色素沉着症中尚未发现铁蛋白或转铁蛋白结构异常。然而，已证实十二指肠（而非肝脏）的转铁蛋白受体阻断过程存在障碍。缺陷基因位于6号染色体上，这使我们能够排除11号染色体（亚基H）和19号染色体（亚基L）基因表达的铁蛋白亚基、3号染色体基因表达的转铁蛋白及其受体以及9号染色体上调控蛋白基因的原发性缺陷。如果能够证明6号染色体上的基因与血色素沉着症的发生发展相关，那么对其编码蛋白的描述将使我们能够重新审视铁代谢的调控机制。

特发性血色病的主要功能缺陷是胃肠道黏膜细胞对铁的吸收调节受到破坏，导致铁吸收不受限制，随后含铁的含铁血黄素在肝脏、胰腺、心脏、睾丸和其他器官中过度沉积（缺乏“吸收受限”）。这会导致功能活性成分死亡，并发展为硬化过程。临床症状包括肝硬化、糖尿病和代谢性心肌病。

健康人体内含有3-4克铁，而血色病患者体内则含有20-60克铁。这是因为血色病患者每日吸收的铁约为10毫克，而健康成年人每日吸收的铁约为1.5毫克（最多2毫克）。因此，血色病患者体内一年内会积聚约3克过量的铁。因此，血色病的主要临床症状通常在发病后约7-10年才会出现。

继发性血色素沉着症最常因肝硬化、酗酒和蛋白质营养不足而发生。

肝硬化时，转铁蛋白（一种与血液中的铁结合并将其运送至骨髓（用于红细胞生成）、组织（用于组织呼吸酶的活性）以及铁库）的合成减少。转铁蛋白缺乏时，未用于代谢的铁会积聚。此外，肝硬化时，铁蛋白（一种铁库）的合成也会受到干扰。

酗酒会导致肠道对铁的吸收增加，从而导致遗传性血色素沉着症或肝损伤症状的更快出现以及疾病的继发性发展。

门静脉系统中吻合口的存在增强了肝脏中的铁沉积。

在铁难治性（铁锈病）贫血和重型地中海贫血中，吸收的铁不能被利用，而是过量沉积在肝脏、心肌和其他器官和组织中。

血色素沉着症的病理形态学

无论铁沉积在哪里，它都会以纤维化的形式引起组织反应。

在肝脏早期，仅可见门管区纤维化，铁沉积于门管区周围肝细胞，库普弗细胞（程度较小）亦可见。之后，纤维隔膜包围小叶群和形状不规则的结节（形似冬青叶）。肝脏结构部分保留，但最终会发展为大结节性肝硬化。脂肪变少见，肝细胞糖原含量正常。

患有肝硬化且肝脏区域不含铁的患者罹患肝细胞癌的风险较高。

在胰腺中，可以检测到实质的纤维化和退化，腺泡细胞、巨噬细胞、胰岛和纤维组织中有铁沉积。

心肌发生明显改变，纤维内可见含铁色素沉积。纤维退化不典型，常可见冠状动脉硬化。

脾脏、骨髓和十二指肠上皮中检测不到铁沉积，脑和神经组织中通常也不存在铁沉积。

表皮萎缩可导致皮肤显著变薄。毛囊和皮脂腺功能减退。基底层黑色素含量增加是其特征。表皮通常不含铁，但其深层，尤其是基底层，含有铁。

内分泌腺中发现铁沉积和纤维化，包括肾上腺皮质、垂体前叶和甲状腺。

睾丸较小且较软，生殖上皮萎缩（无铁沉积），间质纤维化，毛细血管壁内可见铁。

• 与酗酒有关

酗酒在出现血色病临床表现的患者中很常见，但在无症状患者的亲属中却很少见。酗酒会加速遗传易患血色病的个体体内铁的积累。对于血色病患者，饮酒会加重肝损伤。在一项酒精性肝损伤实验中，在食物中添加铁会导致肝硬化。

症狀 血色素沉着病

血色病主要影响男性（男女比例为 20:1），症状在 40-60 岁时显现。女性发病率较低是因为女性在 25-35 年的时间里会随着月经流失铁元素。女性体内多余的铁元素会在月经和妊娠期间流失。患有血色病的女性通常（但并非总是）月经不调或月经量少，或有子宫切除史或绝经后时间延长（多年）。曾有家族性血色病病例的描述，其中来自不同世代的两名女性均有月经。家族性青少年血色病也曾被描述。男性血色病症状出现的年龄比女性要小。

血色病在20岁以下患者中很少被诊断出来，通常在40至60岁时才被发现。儿童血色病发病较为急性，表现为皮肤色素沉着、内分泌失调和心脏损害。

血色素沉着症的典型症状：嗜睡、冷漠、皮肤色素沉着、肝脏肿大、性活动减少、继发性毛发生长区域脱发，以及常有糖尿病。

所有肝功能生化指标基本正常的男性，如果出现无症状性肝肿大，都应考虑血色病的可能性。鉴于人群中杂合子的比例较高，我们认为该病的发病率高于确诊率。从首次出现症状到确诊，平均需要5-8年时间。

血色病的主要症状：

1. 52%-94%的患者会出现皮肤色素沉着（黄褐斑）。它是由非铁色素（黑色素、脂褐素）和含铁血黄素在表皮沉积引起的。色素沉着的严重程度取决于疾病的持续时间。皮肤呈烟熏色、古铜色或灰色，最常见于身体的暴露部位（面部、手部）、先前色素沉着的部位、腋窝和生殖器部位。
2. 97%的晚期患者会出现肝脏肿大，肝脏密度较高，常有疼痛。

37%的病例会出现腹痛，通常为钝痛，并伴有肝脏压痛。然而，疼痛有时非常剧烈，类似于急腹症，并可能伴有虚脱，最终导致猝死。此类临床表现的机制尚不清楚。肝脏释放的具有血管活性的铁蛋白在一定程度上发挥了作用。

通常无肝细胞功能不全的体征，腹水罕见。脾脏可触及，但很少达到显著大小。食管静脉曲张出血罕见。

15-30% 的肝硬化患者会发展为原发性肝癌。肝硬化初期即可诊断，尤其在老年患者中。当患者病情恶化，伴有肝脏迅速肿大、腹痛和腹水时，应怀疑肝癌。血清甲胎蛋白水平可能升高。

4. 内分泌失调。

约三分之二的患者会出现糖尿病的临床表现，并可能并发肾病、神经病变、外周血管疾病和增生性视网膜病变。有些患者的糖尿病易于治疗，而有些患者即使大剂量胰岛素也无效。遗传易感性、肝硬化（导致糖耐量受损）以及铁沉积对胰腺的直接损害都可能促进糖尿病的发生。

约三分之二的患者存在不同程度的垂体功能障碍。这可能是由于垂体前叶铁沉积所致，与肝损伤严重程度或铁代谢紊乱程度无关。促性腺激素分泌细胞受到选择性影响，表现为血清催乳素和促黄体生成素基础水平下降，以及对甲状腺激素和促性腺激素释放激素以及克罗米芬的治疗反应减弱。垂体促性腺激素功能低下会导致睾丸萎缩、阳痿、性欲减退、皮肤萎缩以及继发性毛发生长区域的脱发。睾酮水平会随着促性腺激素的引入而升高，这表明睾丸对这些激素仍然敏感。

不太常见的是全垂体功能减退症，伴有甲状腺功能减退和肾上腺皮质功能不全。

5. 心脏衰竭。

心肌病伴有心脏扩大、心律失常，并逐渐发展为对强心苷治疗无效的心力衰竭。充血性心力衰竭是35%血色病患者死亡的原因。

88% 的遗传性血色病患者在确诊时会出现心电图变化。有时，尤其是在年轻患者中，该病可能首先出现心力衰竭的体征。心脏病的特征是右心室进行性衰竭、心律失常，有时甚至会导致猝死。它可能类似于缩窄性心包炎或心肌病。心脏通常呈球形。“铁心”指的是心脏虚弱。

心脏功能受损主要与心肌和传导系统中的铁沉积有关。

6. 代谢性吸收不良综合征是由于小肠和胰腺中含铁色素沉积导致这些器官功能障碍所致。
7. 关节病

约三分之二的患者会出现特征性关节病，影响掌指关节。髋关节和腕关节也可能受到影响。关节病可能是血色病的首发表现，由焦磷酸钙晶体沉积引起的急性滑膜炎引起。X 射线检查可显示肥大性骨关节炎、半月板和关节软骨的软骨钙化症。

血色病的症状可持续很长时间（15年或更长时间），若发展为肝硬化，预期寿命不超过10年。若为继发性血色病，预期寿命则更短。

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

形式

1. 遗传性（特发性、原发性）血色素沉着症。
2. 继发性血色素沉着症，形式：
   1. 输血后（慢性贫血，长期使用输血治疗）。
   2. 消化系统疾病（非洲班图部落因食物和水中铁摄入过量而患上的血色素沉着症；酒精性肝硬化；可能是大骨节病等）。
   3. 代谢（中间型B地中海贫血的铁代谢障碍，肝硬化患者在进行或实施门腔静脉吻合术期间，胰管阻塞期间，皮肤卟啉症等）。
   4. 混合起源（重型地中海贫血、某些类型的红细胞生成性贫血 - 铁难治性、铁幼细胞性、铁幼细胞性）。

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

診斷 血色素沉着病

• 血色素沉着症的实验室数据

1. 全血细胞计数：贫血的迹象（并非所有患者都有），血沉增加。
2. 一般尿液分析：可能出现中度蛋白尿、尿胆尿、糖尿；尿液中铁排泄量增加至每天10-20毫克（正常-最多2毫克/天）。
3. 生化血液检查：血清铁水平超过37μmol/l，血清铁蛋白超过200μmol/l，转铁蛋白饱和度百分比超过50％，ALT升高，丙种球蛋白，麝香草酚试验，糖耐量受损或高血糖。
4. 血液中11-OCS、17-OCS、钠、氯化物、氢化可的松水平降低，尿中17-OCS、17-KS每日排泄量降低，血液和尿液中性激素水平降低。
5. 胸骨穿刺：穿刺液含铁量高。
6. 皮肤活检结果显示黑色素沉积过多，肝脏活检结果显示含铁血黄素、脂褐素沉积，并伴有微结节性肝硬化征象。研究数据显示，原发性血色病患者的肝脏铁含量较正常值高出近40倍，继发性血色病患者的肝脏铁含量则高出3-5倍。
7. 去铁胺试验 - 基于去铁胺与铁蛋白和含铁血黄素结合并将其排出体外的能力。如果肌肉注射0.5-1克去铁胺后，每日尿液中排出的铁超过2毫克，则该试验结果为阳性。
8. 血清铁蛋白

铁蛋白是细胞中主要的铁积累蛋白。正常情况下，血清中检测到的铁蛋白含有少量铁，其功能尚不清楚。铁蛋白的浓度与体内铁储量成正比。然而，铁蛋白仅对单纯性铁过量具有诊断价值，无法用于诊断血色病硬化前期。正常值并不能排除铁过量积累。该指标可用于监测治疗效果。

严重肝细胞坏死时，由于肝细胞释放铁蛋白，血清铁蛋白水平升高。此外，一些恶性肿瘤也可出现血清铁蛋白升高。

9. 肝活检

肝活检是确诊的最佳方法，还能确定肝纤维化或肝硬化的程度以及铁的累积程度。活检样本中的铁含量与体内总铁储量相关。对于致密纤维化的肝脏，肝活检可能难以进行，但如果进行活检，则可以发现特征性的色素性肝硬化。

肝脏切片用Perls试剂染色。根据染色的实质细胞百分比（0-100%），肉眼评估铁的累积程度（0至4+）。铁的含量也可通过化学方法测定。如果没有新鲜组织，可以检查石蜡包埋的组织。了解铁含量（以微克或微摩尔/1克干重为单位）后，计算肝脏铁指数（以微摩尔/1克干重为单位的铁含量除以年龄）。血色素沉着症患者的肝脏铁含量与年龄有关。研究表明，肝脏铁指数可以区分纯合子（指数高于1.9）与杂合子（指数低于1.5）以及酒精性肝病患者。杂合子和酒精性肝病患者的铁蛋白水平和/或饱和度百分比都可能升高。

在没有其他病理（例如输血引起的铁超负荷、酗酒、丙型病毒性肝炎、血液病）的情况下，中度至重度铁沉着症（3+ 至 4+）提示为遗传性血色病。为了确诊，需要通过化学方法和肝铁指数测定铁含量。如果是轻度铁沉着症（1+ 至 2+）或存在任何伴随疾病（酗酒、丙型病毒性肝炎），则必须测定肝铁指数以排除遗传性血色病。

但对于输血引起铁超负荷的患者，该指标无诊断价值。

为了监测治疗期间铁含量的下降，无需进行肝活检。测定血清铁代谢指标即可。

• 仪器数据

1. 超声波和放射性同位素扫描：肝脏、胰腺肿大，弥漫性改变，脾肿大。
2. FEGDS：随着肝硬化的发展，检测出食道和胃的静脉曲张。
3. 心脏超声检查：心脏扩大，心肌收缩力减弱。
4. 心电图：心肌弥漫性改变（T波、ST间期减短）、QT间期延长、心律失常。
5. 在单光子发射计算机断层扫描 (CT) 中，肝脏衰减程度与血清铁蛋白水平相关，但这种检查方法无法检测肝脏铁超载，因为铁含量低于正常值的 5 倍（40% 的患者）。

CT采用两种能量水平，检测的准确性显著提高。

铁是一种天然的顺磁性造影剂，可以通过磁共振成像检测。铁过载会显著降低T2成像中的弛豫时间。

尽管 CT 和 MRI 可以检测到明显的铁超载，但它们无法准确确定肝脏中的铁浓度。

鑑別診斷

在与遗传性血色病无关的肝硬化（例如酒精性肝病和病毒性丙型肝炎）中，血清铁和铁蛋白水平以及转铁蛋白饱和度有时可能会升高。临床表现也并不总能帮助做出诊断，因为糖尿病和肝硬化的组合并不少见，并且肝硬化患者可能会出现阳痿、毛发减少和皮肤色素沉着。然而，在血色病中，肝细胞功能不全的表现通常很小。任何疑问都可以通过肝活检来解决。虽然肝脏铁沉着症在酗酒患者中很常见（57%），但很少很严重（7%）。测定肝脏铁指数可以区分遗传性血色病（指数高于 1.9）和肝脏中铁过量沉积的其他原因。

治療 血色素沉着病

放血可以去除铁；每天最多可从组织储备中去除 130 毫克铁。血液再生非常迅速，血红蛋白合成比正常情况快 6-7 倍。必须放血大量，因为从 500 毫升血液中只能排出 250 毫克铁，而组织中的铁含量是其 200 倍。根据初始储备，必须去除 7 至 45 克铁。每周放血一次，每次 500 毫升，在患者同意的情况下，每周放血两次，直到血清中的铁和铁蛋白水平以及转铁蛋白的铁饱和度降至正常下限。接受放血治疗的患者平均预期寿命明显高于未接受放血治疗的患者，分别为 8.2 年和 4.9 年，5 年死亡率分别为 11% 和 67%。放血疗法可改善健康状况并增加体重。色素沉着和肝脾肿大减少。肝功能生化指标改善。部分患者的糖尿病治疗得到促进。关节病的病程保持不变。心力衰竭的严重程度可能会减轻。如果40岁以下男性确诊患有此病，放血疗法可减轻性腺功能低下的表现。已有两项观察结果：血色素沉着症患者在治疗期间进行反复活检，结果显示肝硬化发展逆转。这似乎可以用血色素沉着症的纤维化类型来解释，因为在这种纤维化类型中，肝脏结构得以保留。

铁的积累速度为1.4至4.8毫克/天，因此，在铁水平恢复正常后，需要每3个月放血500毫升，以防止铁的积累。不宜选择低铁饮食。

性腺萎缩可通过肌肉注射长效睾酮制剂替代治疗。注射人绒毛膜促性腺激素可增加睾丸体积和精子数量。

除了控制饮食外，必要时还会开胰岛素来治疗糖尿病。有些患者的糖尿病无法得到纠正。

心脏并发症很难通过常规治疗方法治疗，但可以通过放血疗法逆转。

• 肝移植

遗传性血色病患者肝移植后的生存率低于其他疾病（25个月生存率分别为53%和81%）。较低的生存率与心脏并发症和败血症有关，这凸显了早期诊断和治疗的重要性。

在对接受健康肝脏移植的血色素沉着症患者和接受未确诊血色素沉着症捐赠者肝脏的其他病症患者的研究中，无法确定肝脏是否是代谢缺陷的部位。

• 筛查亲属以尽早发现血色素沉着症

为了早期治疗（在组织损伤发生之前），筛查患者的直系亲属，尤其是兄弟姐妹非常重要。正常的血清铁和铁蛋白水平以及转铁蛋白饱和度与正常的铁储量相对应。对于年轻的纯合子，基于升高的转铁蛋白饱和度（超过 50%）和血清铁蛋白水平（男性超过 200 μg/L，女性超过 150 μg/L）的组合进行血色素沉着症筛查测试的敏感性为 94%，特异性为 86%。如果这些参数中至少有一个长期持续升高，则需要进行肝活检以测定铁含量和肝脏指数。如果亲属确诊为血色素沉着症（纯合子），即使没有症状，也应该接受放血治疗。

该疾病也可以通过比较患者和亲属的HLA-A血清型来检测。患者的兄弟姐妹如果具有相同血清型，则罹患血色素沉着症的风险更高。在不久的将来，突变分析可能会取代HLA分型。杂合子不会发展为进行性铁超负荷。

受累个体的后代罹患血色病的风险较低，因为第二个父母为杂合子（携带者）的概率约为十分之一。然而，所有青少年都应测量血清铁和铁蛋白水平以及转铁蛋白饱和度，以便及早发现铁过载。一旦准确识别出导致血色病的缺陷基因，即可通过突变分析诊断该疾病。

• 大规模筛查

事实证明，通过对高加索人种代表进行铁转铁蛋白饱和度的质谱测定来识别遗传性血色病患者是经济有效的。对人群进行选择性检查也是合理的。在风湿病门诊收治的患者中，1.5%的患者被检测出患有遗传性血色病。该研究的另一个积极方面是，在15%的患者中检测到了铁缺乏症。

[ 24 ]、[ 25 ]、[ 26 ]、[ 27 ]、[ 28 ]、[ 29 ]

預測

血色病的预后很大程度上取决于铁超载的程度和持续时间，因此早期诊断和治疗至关重要。

如果在肝硬化前期（糖尿病发展之前）开始治疗，并通过放血疗法维持正常的铁水平，该疾病不会影响预期寿命。在为此类患者投保时，这一点至关重要。

心力衰竭会使预后恶化，未经治疗的患者很少能存活超过一年。此类患者的终末症状很少是肝功能衰竭或食管静脉曲张出血。

血色病患者的预后比已戒酒的酒精性肝硬化患者要好。然而，血色病患者若酗酒，病情会显著加重。

患有血色病的患者在肝硬化的情况下，罹患肝细胞癌的风险会增加约200倍，并且不会随着体内铁的流失而降低。一小部分血色病患者（约15%）在没有肝硬化的情况下也会罹患肝细胞癌，即其发病率与其他原因导致的肝细胞癌发病率相似。

[ 30 ]、[ 31 ]、[ 32 ]、[ 33 ]、[ 34 ]、[ 35 ]