血钙升高（高钙血症）的原因

如今，许多疾病和病症都与血钙水平升高有关。由于常规人群筛查检测是测定血清中的总钙或离子钙，因此这种情况尤为明显。

高钙血症，即血液中钙离子升高，是指血浆总钙浓度超过2.55毫摩尔/升（10.3毫克/分升）的情况。根据钙代谢的生理学原理，细胞外钙离子升高的直接原因是由于骨吸收过程导致骨组织中钙离子的动员增加、肠道钙吸收增加或肾脏重吸收增加。

在普通人群中，血钙升高的主要原因是原发性甲状旁腺功能亢进症，占所有血钙升高病例的80%以上。在住院患者中，恶性肿瘤是高钙血症的主要原因（50%-60%）。

原发性甲状旁腺功能亢进症最常见于女性，尤其是绝经后妇女。

继发性甲状旁腺功能亢进症是由于血液中钙离子降低（最初是代偿过程）长期刺激甲状旁腺而发生的。因此，这种疾病在大多数情况下与慢性肾功能衰竭有关，其特征不是高钙血症，而是低钙血症或正常钙血症。血液中钙离子的升高发生在从继发性甲状旁腺功能亢进症向三发性甲状旁腺功能亢进症的过渡阶段（即，在长期存在的继发性甲状旁腺功能亢进症中，增生或腺瘤性改变的甲状旁腺正在发展自主性——在这种情况下，反馈和甲状旁腺激素的充分合成丧失）。此外，通过开具钙制剂和大剂量活性维生素D3来中止继发性甲状旁腺功能亢进症中甲状旁腺的代偿性增生和功能亢进的过程，常常会导致医源性高钙血症。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

血液中钙含量升高的主要原因

• 原发性甲状旁腺功能亢进症
  • 原发性甲状旁腺功能亢进症（孤立性）；
  • 原发性甲状旁腺功能亢进症是 MEN 1、MEN 2a 的一部分；
• 三发性甲状旁腺功能亢进症
• 恶性肿瘤：
  • 血液疾病：多发性骨髓瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤
  • 伴有骨转移的实体肿瘤：乳腺癌、肺癌
  • 无骨转移的实体肿瘤：肾癌、鳞状细胞癌
• 肉芽肿病
  • 结节病、结核病
• 医源性原因
  • 噻嗪类利尿剂、锂制剂、维生素D中毒、维生素A过多症；
  • 乳碱综合征；
  • 固定
• 家族性低尿钙性高钙血症
• 内分泌疾病
  • 甲状腺机能亢进、甲状腺功能减退、皮质功能亢进、皮质功能减退、嗜铬细胞瘤、肢端肥大症、生长激素和催乳素过多

恶性肿瘤

在住院治疗的患者中，高钙血症最常见的原因是各种恶性肿瘤。恶性肿瘤中血钙升高的原因不尽相同，但血液中钙离子增加的来源几乎都是骨吸收。

血液系统肿瘤疾病——骨髓瘤、某些类型的淋巴瘤和淋巴肉瘤——通过产生一组特殊的细胞因子来影响骨组织，这些细胞因子会刺激破骨细胞，导致骨吸收、溶骨性改变或弥漫性骨质减少。此类骨溶解灶应与纤维囊性骨炎（严重甲状旁腺功能亢进的特征）相鉴别。纤维囊性骨炎通常边界清晰，常导致病理性骨折。

恶性肿瘤中高钙血症最常见的病因是伴有骨转移的实体瘤。超过50%的恶性肿瘤相关高钙血症病例是伴有远处骨转移的乳腺癌。在这些患者中，骨吸收的发生可能是由于局部合成了破骨细胞活化细胞因子或前列腺素，也可能是由于转移性肿瘤直接破坏了骨组织。此类转移瘤通常是多发的，可通过放射线照相术或闪烁显像检测出来。

在某些情况下，高钙血症会发生于未发生骨转移的恶性肿瘤患者。这在多种鳞状细胞癌、肾细胞癌、乳腺癌或卵巢癌中很常见。此前，这种疾病被认为是由异位产生的甲状旁腺激素引起的。然而，现代研究表明，恶性肿瘤很少产生真正的甲状旁腺激素。即使存在低磷血症、磷酸尿和尿液中肾源性环磷酸腺苷（cAMP）升高，用标准实验室方法测定其水平也会受到抑制或完全检测不到。最近，人们从某些与高钙血症相关的、但未发生骨转移的肿瘤中分离出甲状旁腺激素样肽。这种肽比天然甲状旁腺激素分子大得多，但含有其N端片段，该片段可与骨骼和肾脏中的甲状旁腺激素受体结合，从而模拟其许多激素效应。目前，这种甲状旁腺激素样肽可以通过标准实验室试剂盒测定。该肽的其他形式可能与某些人类肿瘤相关。某些肿瘤（例如淋巴瘤或平滑肌母细胞瘤）也可能异常合成活性1,25(OH)2-维生素D3，导致肠道钙吸收增加，进而引起血钙升高，尽管血液中维生素D水平下降在恶性实体肿瘤中很常见。

结节病

20%的结节病病例伴有高钙血症，高达40%的病例伴有高钙尿症。这些症状也见于其他肉芽肿性疾病，例如结核病、麻风病、铍中毒、组织胞浆菌病和球孢子菌病。这些病例中高钙血症的病因显然是由于肉芽肿单核细胞中1α-羟化酶的表达，导致低活性25(OH)-维生素D6过度转化为强效代谢物1,25(OH)2D3，而这种转化是不受调控的。

内分泌疾病和血液中钙含量升高

许多内分泌疾病也可能伴有中度高钙血症。这些疾病包括甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、皮质醇增多症、皮质醇减退症、嗜铬细胞瘤、肢端肥大症、生长激素和催乳素过量。此外，如果激素过量主要通过刺激甲状旁腺激素的分泌起作用，那么激素缺乏会导致骨矿化过程的减慢。此外，甲状腺激素和糖皮质激素具有直接的骨吸收作用，刺激破骨细胞的活性，导致血钙升高。

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

药物

噻嗪类利尿剂刺激钙的重吸收，从而增加血钙。

锂制剂的作用机制尚未完全阐明。目前认为，锂既会与钙受体相互作用，降低其敏感性，又会直接与甲状旁腺细胞相互作用，长期使用会刺激其肥大和增生。锂还会降低甲状腺细胞的功能活性，导致甲状腺功能减退，而甲状腺功能减退还涉及高钙血症的其他激素机制。锂的这种作用导致了一种原发性甲状旁腺功能亢进症的独立类型——锂诱发的甲状旁腺功能亢进症的出现。

所谓的“奶碱综合征”是指在饮食中摄入过量钙和碱性物质，可导致可逆性高钙血症。通常，在使用碱化药物和鲜牛奶治疗胃酸过多性胃炎或消化性溃疡且疗效不佳的患者中，血钙水平会升高。患者可能出现代谢性碱中毒和肾衰竭。使用质子泵抑制剂和H2受体阻滞剂可显著降低此类疾病的发生率。如果怀疑患有“奶碱综合征”，则应注意可能存在消化性溃疡（持续性严重病程）、胃泌素瘤和原发性甲状旁腺功能亢进症（MEN 1综合征变体或卓-艾综合征）的合并症。

医源性原因

长期制动，尤其是完全制动，会因骨吸收加速而导致高钙血症。这种难以完全解释的效应与失重和骨骼负荷有关。由于骨科手术（石膏固定、骨牵引）、脊柱损伤或神经系统疾病导致卧床休息后1-3周内，血钙水平会升高。随着生理负荷的恢复，钙代谢状态会恢复正常。

医源性原因包括维生素 D 和 A 过量、长期使用噻嗪类利尿剂和锂制剂。

如上所述，维生素 D 过多症会增加肠道对钙的吸收，并在甲状旁腺激素存在的情况下刺激骨质吸收，从而引起高钙血症。

导致高钙血症的遗传性疾病

良性家族性低尿钙性高钙血症是一种常染色体显性遗传性疾病，与钙敏感受体突变有关，导致其敏感性阈值升高。该疾病从出生起即出现，影响超过一半的血亲，且症状轻微，临床意义不大。该综合征的特征包括高钙血症（明显）、低尿钙（低于2毫摩尔/天）、钙清除率与肌酐清除率之比降低（低于1%）、血液中甲状旁腺激素水平中度升高或正常值偏高。有时还会出现甲状旁腺中度弥漫性增生。

婴儿特发性高钙血症是一种罕见的遗传性疾病，其特征是肠道钙吸收增加。钙离子水平升高是由于肠道细胞受体对维生素D的敏感性增加或维生素D中毒（通常是通过服用维生素补充剂的哺乳期母亲体内产生的）。

原发性甲状旁腺功能亢进症和其他高钙血症的鉴别诊断通常代表严重的临床问题，但一些基本规定使我们能够大幅缩小病理可能原因的范围。

首先，应考虑到原发性甲状旁腺功能亢进症的特征是血液中甲状旁腺激素水平升高不足（与细胞外钙水平升高或正常值偏高不一致）。除原发性甲状旁腺功能亢进症外，三发性甲状旁腺功能亢进症和家族性低尿钙性高钙血症也可检测到血液中钙和甲状旁腺激素同时升高。然而，继发性以及随后的三发性甲状旁腺功能亢进症病程较长，且初期病理特征明显。家族性低尿钙性高钙血症表现为尿钙排泄减少，具有家族性，发病较早，血钙水平高，而甲状旁腺激素略有升高，这在原发性甲状旁腺功能亢进症中并不常见。

其他形式的高钙血症，除极其罕见的其他器官神经内分泌肿瘤异位分泌甲状旁腺激素外，均伴有血液中甲状旁腺激素水平的自然抑制。在无骨转移的恶性肿瘤发生体液性高钙血症的情况下，血液中可检测到甲状旁腺激素样肽，而体内甲状旁腺激素水平接近于零。

对于许多与肠道对钙的吸收增加有关的疾病，可以在实验室中检测到血液中 1,25(OH)2 -维生素 D3 的含量升高。

其他仪器诊断方法使我们能够检测到原发性甲状旁腺功能亢进症的特征性骨骼、肾脏和甲状旁腺本身的变化，从而有助于将其与其他类型的高钙血症区分开来。