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线粒体疾病

該文的醫學專家

丽娜-巴塞尔教授

儿科遗传学家、儿科医生

阿列克謝·克雷文科，醫學編輯
最近審查：07.07.2025

线粒体疾病是一大类异质性遗传性疾病和病理状态，由线粒体的结构、功能和组织呼吸功能障碍引起。据国外研究人员统计，新生儿线粒体疾病的发病率为1：5000。

ICD-10代码

代谢紊乱，IV 类，E70-E90。

对这些病理状况本质的研究始于1962年，当时一组研究人员描述了一名30岁的非甲状腺性代谢亢进症患者，其肌肉无力且基础代谢率高。有人提出，这些变化与肌肉组织线粒体的氧化磷酸化过程受损有关。1988年，其他科学家首次报告在肌病和视神经病变患者中发现了线粒体DNA（mtDNA）突变。十年后，在幼儿中发现了编码呼吸链复合物的核基因突变。由此，形成了儿童疾病结构的新方向——线粒体病理学、线粒体肌病、线粒体脑肌病。

线粒体是细胞内细胞器，在所有细胞（红细胞除外）中以数百个拷贝的形式存在，并产生ATP。线粒体长1.5微米，宽0.5微米。它们在整个细胞周期中不断更新。该细胞器有两层膜——外膜和内膜。内膜上，有褶皱（称为嵴）向内延伸。内部空间充满基质——细胞的主要均质或细颗粒物质。它包含环状DNA分子、特定RNA以及钙镁盐颗粒。参与氧化磷酸化（细胞色素b、c、a和a3的复合物）和电子传递的酶固定在内膜上。这是一种能量转换膜，将底物氧化的化学能转化为能量，并以ATP、磷酸肌酸等形式积累。外膜含有参与脂肪酸运输和氧化的酶。线粒体具有自我繁殖的能力。

线粒体的主要功能是有氧生物氧化（细胞利用氧气进行的组织呼吸），即利用细胞内逐渐释放的有机物质能量的系统。在组织呼吸过程中，氢离子（质子）和电子通过各种化合物（受体和供体）依次转移给氧气。

在氨基酸分解代谢过程中，会形成碳水化合物、脂肪、甘油、二氧化碳、水、乙酰辅酶A、丙酮酸、草酰乙酸和酮戊二酸，这些物质随后进入克雷布斯循环。产生的氢离子被腺嘌呤核苷酸（NAD ⁺）和黄素核苷酸（FAD ⁺）所接受。还原辅酶NADH和FADH在呼吸链中被氧化，呼吸链由5个呼吸复合物组成。

在电子转移过程中，能量以ATP、磷酸肌酸和其他大能化合物的形式积累。

呼吸链由5种蛋白质复合物组成，它们完成整个复杂的生物氧化过程（表10-1）：

第一个复合物——NADH-泛醌还原酶（该复合物由25个多肽组成，其中6个多肽的合成由线粒体DNA编码）；
第二复合物-琥珀酸泛醌氧化还原酶（由5-6个多肽组成，包括琥珀酸脱氢酶，仅由线粒体DNA编码）；
第3个复合物-细胞色素C氧化还原酶（将电子从辅酶Q转移到复合物4，由9-10个蛋白质组成，其中一个蛋白质的合成由mtDNA编码）;
第4个复合体-细胞色素氧化酶[由2种细胞色素（a和a3）组成，由线粒体DNA编码]；
第5个复合体-线粒体H ⁺ -ATPase（由12-14个亚基组成，进行ATP合成）。

此外，进行β氧化的4种脂肪酸的电子通过电子传递蛋白进行转移。

另一个重要的过程发生在线粒体中——脂肪酸的β-氧化，最终形成乙酰辅酶A和肉碱酯。在每个脂肪酸氧化循环中，都会发生4个酶促反应。

第一阶段由酰基辅酶 A 脱氢酶（短链、中链和长链）和 2 个电子载体提供。

1963年，人们证实线粒体拥有其独特的基因组，并通过母系遗传。它由一条16,569 bp的小环状染色体组成，编码2个核糖体RNA、22个转运RNA和13个电子传递链酶复合物亚基（其中7个属于复合物1，1个属于复合物3，3个属于复合物4，2个属于复合物5）。参与氧化磷酸化过程的线粒体蛋白质（约70种）大多由核DNA编码，只有2%（13种多肽）在结构基因的控制下在线粒体基质中合成。

线粒体DNA（mtDNA）的结构和功能与核基因组不同。首先，它不含内含子，因此基因密度高于核DNA。其次，大多数mRNA不包含5'-3'非翻译序列。第三，mtDNA具有D环，这是其调控区。复制过程分为两个步骤。mtDNA与核DNA的遗传密码也存在差异。尤其值得注意的是，mtDNA的拷贝数众多。每个线粒体包含2到10个或更多拷贝。考虑到细胞可以包含成百上千个线粒体，mtDNA的拷贝数可能高达1万个。mtDNA对突变非常敏感，目前已鉴定出三种类型的突变：编码mtDNA基因的蛋白质点突变（mit突变）、mtDNA-tRNA基因点突变（sy/7突变）以及mtDNA的大规模重排（p突变）。

正常情况下，线粒体基因组的整个细胞基因型是相同的（同质性），但当发生突变时，部分基因组保持不变，而另一部分发生改变。这种现象称为异质性。当突变数量达到某个临界水平（阈值）时，就会出现突变基因，之后细胞的生物能量过程就会受到破坏。这解释了为什么在破坏程度最小的情况下，最依赖能量的器官和组织（神经系统、大脑、眼睛、肌肉）会首先受到影响。