线粒体疾病的分类

由于核基因组突变对线粒体疾病病因和发病机制的贡献尚不明确，目前尚无统一的分类。现有的分类基于两个原则：突变蛋白是否参与氧化磷酸化反应以及突变蛋白是由线粒体DNA还是核DNA编码。

根据组织呼吸过程的线粒体蛋白质编码和氧化磷酸化（核和纯线粒体）的二重性，根据病因原理可区分出3组遗传性疾病。

• 核DNA基因突变引起的线粒体疾病：
  • 传输基板的缺陷；
  • 利用基板的缺陷；
  • 克雷布斯循环酶缺陷；
  • 氧化磷酸化障碍；
  • 呼吸链紊乱；o 蛋白质输入缺陷。
• 基于线粒体DNA突变的线粒体疾病：
  • 散发性突变；
  • 结构基因的点突变；
  • 合成基因的点突变。
• 与基因组间信号传导效应破坏相关的线粒体疾病：
  • 线粒体DNA多处缺失，但以常染色体显性遗传方式遗传；
  • 线粒体 DNA 缺失（数量减少），以常染色体隐性方式遗传。

还有一些获得性线粒体疾病与接触毒素、药物和衰老有关。

目前，线粒体疾病的发病机制已得到较为深入的研究。以图解的形式，可以逐步呈现如下过程：底物的运输、底物的氧化、克雷布斯循环、呼吸链的功能、组织呼吸与氧化磷酸化的偶联。底物的运输借助特殊的转运蛋白——转位酶——进行，这些蛋白负责转运二羧酸、ATP、ADP、钙离子、谷氨酸等。线粒体的主要底物是丙酮酸和脂肪酸，而肉碱棕榈酰转移酶和肉碱负责这些物质的运输。

底物的氧化是在丙酮酸脱氢酶复合物的酶参与下进行的，该复合物由三种酶组成：丙酮酸脱氢酶、硫辛酸乙酰转移酶和硫辛酰胺脱氢酶，并形成乙酰辅酶A，乙酰辅酶A参与克雷布斯循环。脂肪酸的利用在β氧化过程中分阶段进行。在这些反应中，形成的电子被转移到线粒体的呼吸链。丙酮酸的完全分解发生在克雷布斯循环中，导致NAD和FAD分子的形成，它们将电子转移到呼吸链。呼吸链由5个多酶复合物组成，其中4个负责传递电子，第5个负责催化ATP的合成。呼吸链复合物受到核基因组和线粒体基因组的双重控制。

从发病机制的角度来看，线粒体疾病主要可分为三类。

• 氧化磷酸化过程疾病。
• 脂肪酸β氧化疾病。
• 丙酮酸代谢和克雷布斯循环的缺陷。

从主要生化缺陷的角度，线粒体疾病分为以下几类。

• 基材输送缺陷。
  • 单羧基转位酶缺乏症。
  • 肉碱-酰基肉碱转运障碍（原发性肌肉性肉碱缺乏症、全身性肉碱缺乏症、混合性肉碱缺乏症、继发性肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰转移酶 1 和 2 缺乏症、肉碱和肉碱棕榈酰转移酶联合缺乏症）。
• 基材利用缺陷。
  • 丙酮酸氧化缺陷：
    • 丙酮酸脱羧酶缺乏症；
    • 二氢硫辛酰转乙酰酶缺乏症；
    • 二氢硫辛酰脱氢酶缺乏症；
    • 丙酮酸脱氢酶缺乏症；
    • 丙酮酸羧化酶缺乏症；
    • 肉碱乙酰转移酶缺乏症。
• 游离脂肪酸代谢缺陷：脂肪酸β-氧化缺陷。
• 呼吸链缺陷。
  • NADH：KoQ 还原酶复合物缺陷（肉碱水平正常和肉碱缺乏）。
  • KoQ 细胞色素 b、cl-还原酶复合物缺陷（KoQ-10 缺乏、Fe-S 蛋白缺乏、细胞色素 b 缺乏、细胞色素 b 和 cl 联合缺乏）。
  • 细胞色素 A、A3 缺乏。
  • 细胞色素 a、a3 和 b 缺乏。
• 能量存储和传输存在缺陷。
  • 伴有高代谢的氧化磷酸化障碍（Luft 病）。
  • 没有高代谢的氧化磷酸化障碍。
  • 线粒体 ATPase 缺乏。
  • 腺嘌呤核苷酸转位酶缺乏症。

目前采用的分类是基于病因学原理，每组中又包含若干个疾病亚组，这是最合理的。

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