如何治疗系统性红斑狼疮？

系统性红斑狼疮是一种慢性疾病，无法完全治愈。治疗的目标是抑制病理过程的活动，保护和恢复受累器官和系统的功能，诱导和维持临床和实验室缓解，预防复发，以达到显著的预期寿命，并确保足够高的生活质量。

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与其他专家会诊的指征

• 眼科医生：阐明视力障碍的成因。
• 神经科医生：明确神经系统损伤的性质和成因，在出现或持续出现神经系统症状时选择对症治疗。
• 精神科医生：确定精神病理症状出现或持续存在时患者的管理策略，明确精神障碍的起因（潜在疾病的表现、糖皮质激素的并发症等），选择对症治疗。

住院指征

在疾病活动期，患者应住院治疗，如果可能的话，应在专科门诊治疗。住院指征：

• 患者系统性红斑狼疮活动的临床和实验室症状；
• 如果治疗无效或出现药物并发症，则需要纠正治疗；
• 发生感染并发症；
• 出现抗磷脂综合征的症状。

随着活动性减少和病情缓解，可在门诊继续治疗。需要长期门诊观察、定期进行临床、仪器检查和实验室检查，以便及早发现病情恶化的迹象或可能出现的并发症。

系统性红斑狼疮的非药物治疗

有必要为患者提供温和的治疗方案。控制体重。为了预防骨质疏松症，建议青少年戒烟，并建议他们在饮食中加入富含钙和维生素D的食物。在缓解期，应进行治疗性运动。

系统性红斑狼疮的药物治疗

系统性红斑狼疮的治疗基于其发病机制，旨在抑制自身抗体的合成，降低免疫炎症的活性，并纠正止血。治疗策略应根据患儿的体质特征、临床症状和系统性红斑狼疮的活动性、既往治疗的疗效和患者的耐受性以及其他因素，根据具体情况制定。

系统性红斑狼疮的治疗是长期、持续的，需要根据疾病的不同阶段及时交替进行强化和维持免疫抑制治疗，并不断监测其有效性和安全性。

糖皮质激素治疗红斑狼疮

糖皮质激素是治疗系统性红斑狼疮的一线药物，具有抗炎、免疫调节、抗破坏作用。

全身性糖皮质激素治疗原则：

• 使用短效糖皮质激素（泼尼松龙或甲基泼尼松龙）。
• 每日口服糖皮质激素（交替糖皮质激素疗法——每隔一天服用药物治疗系统性红斑狼疮——无效，复发风险高，且大多数患者耐受性差）。
• 主要在早晨（上半天）服用糖皮质激素，考虑到其排泄的生理节律。

糖皮质激素的剂量取决于病情严重程度、活动性和主要临床症状，并考虑到儿童的个体特征。泼尼松龙的剂量为：

• 对于系统性红斑狼疮的高活动性和危机活动性，每天1-1.5毫克/千克（但不超过70-80毫克/天）;
• 对于中度活动性系统性红斑狼疮每天0.7-1.0毫克/千克;
• 用于低活动性系统性红斑狼疮每天0.3-0.5mg/kg。

糖皮质激素的最大抑制剂量治疗通常持续4-8周，直至达到临床疗效且病理过程活动性降低，随后在治疗开始后6-12个月内将药物剂量减少至个体选定的维持剂量（>0.2-0.3mg/kg/天）。糖皮质激素的剂量应逐渐减少，随着剂量的减少，其减少速度也应减慢（原则是每7、10、14、30天将每日药物剂量减少5-10%），具体取决于治疗效果的发展速度、患者对先前剂量减少的反应以及糖皮质激素副作用的严重程度。

建议长期使用维持剂量的糖皮质激素，以维持缓解（违反糖皮质激素治疗方案或过快停药可能导致病情加重或出现戒断综合征）。只有在长期临床和实验室检查结果缓解，且肾上腺功能正常的情况下，才能完全停用糖皮质激素。

糖皮质激素冲击治疗为静脉注射超高剂量甲基强的松龙（10-30mg/kg/天，但不超过1000mg/天；成人患者剂量通常为500-1000mg/天），连续3天。

与口服糖皮质激素相比，脉冲疗法可以更快地使患者病情得到积极的改善，在某些情况下，它可以在治疗对口服糖皮质激素有抵抗力的病人时取得积极的效果，并且可以更快地开始减少剂量（类固醇节约效应），从而减轻副作用的严重程度。

糖皮质激素冲击疗法适用于缓解危象症状和治疗严重系统性红斑狼疮，如高度活动性肾炎、严重中枢神经系统损害、活动性血管炎、渗出性胸膜炎和心包炎、血小板减少症、溶血性贫血等。

糖皮质激素脉冲治疗的禁忌症可能包括：未控制的动脉高血压、尿毒症、心力衰竭、急性精神病。

细胞毒药物在系统性红斑狼疮治疗中的应用

为了充分控制系统性红斑狼疮的病程并确保患者的高质量生活，在许多情况下有必要在治疗方案中加入具有免疫抑制活性的细胞毒药物（CA）。

使用细胞毒药物的适应症：高度活动性肾炎，严重的中枢神经系统损害，对以前的糖皮质激素治疗有抵抗，需要在糖皮质激素严重副作用的情况下加强免疫抑制治疗，实施类固醇减量治疗，维持更稳定的缓解。

根据病情严重程度和具体器官损害，应使用以下细胞抑制剂之一：环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯和甲氨蝶呤。

环磷酰胺是细胞抑制剂中的首选药物，主要用于治疗活动性狼疮性肾炎。一项荟萃分析显示，对于弥漫增生性狼疮性肾炎（WHO IV级），糖皮质激素联合环磷酰胺治疗与单药治疗相比，其优势包括：保留肾功能，降低血清肌酐水平翻倍的风险，提高肾脏和总生存率，降低死亡率和复发风险。对于膜性狼疮性肾炎（WHO V级），糖皮质激素联合环磷酰胺治疗在蛋白尿、低白蛋白血症和复发率方面优于单药治疗。糖皮质激素与环磷酰胺联合使用，有助于维持更稳定和长期的缓解，同时可以最大限度地减少口服糖皮质激素的剂量（类固醇节约效应）。

在临床实践中，使用两种不同的环磷酰胺给药方案：

• 每日口服1.0-2.5mg/kg，以将外周血中白细胞数量减少至3.5-4.0x10 ⁹ /l（>3.0x10 ⁹ /l），持续数月；
• 冲击疗法——定期静脉注射超高剂量药物。常用方案是每月一次静脉注射环磷酰胺，剂量为0.5 (0.75-1.0) g/m²（考虑到耐受性），^持续6个月，之后每3个月注射一次，持续2年。

环磷酰胺冲击治疗原则

• 应根据肾小球滤过率的值来选择环磷酰胺的剂量（如果低于30ml/min，则应减少药物剂量）。
• 服药后第10～14天应监测血液中的白细胞数量（如果白细胞水平下降至<4.0x10 ⁹ /l，则下次剂量应减少25％）。
• 如果出现感染并发症，则需要增加环磷酰胺给药间隔。

口服环磷酰胺在儿童中并发症的发生率较高，因此该方法较少使用。

环磷酰胺间歇性冲击疗法联合糖皮质激素被公认为增生性狼疮性肾炎（WHO III、IV级）的标准治疗方法，但治疗方案可能有所不同。对于重症肾炎，建议在环磷酰胺诱导冲击疗法6个月后，首先改为每2个月给药一次，持续6个月，之后改为每季度给药一次。为了维持缓解，一些专家建议继续每季度给药一次，持续30个月。

对于儿童，建议采用强度较低的环磷酰胺冲击治疗方案，剂量为10 mg/kg，每2周一次，直至取得明显效果，然后过渡到每季度给药一次。

值得注意的是，根据一项荟萃分析（RS Flanc 等，2005）显示，在成人中，使用高剂量或低剂量环磷酰胺以及长期（24 个月）或短期（6 个月）疗程，其冲击治疗的有效性没有统计学上显著差异。

环磷酰胺治疗期间发生副作用的风险取决于药物的总疗程剂量：如果剂量不超过200毫克/千克，发生严重副作用的可能性较低，但累积剂量超过700毫克/千克时，发生严重副作用的可能性会显著增加。鉴于此，目前正在开发联合治疗方案，在达到缓解后，用毒性较小的细胞抑制剂替代环磷酰胺。

在成人患者中，短期（6个月）环磷酰胺冲击疗法（剂量0.5-1.0 g/m²）联合口服糖皮质激素的有效性^已得到证实，之后患者转为以霉酚酸酯（0.5-3.0 g/d）或硫唑嘌呤（1-3 mg/kg/d）为基础的治疗，并继续使用糖皮质激素治疗。针对增生性肾炎成人患者（WHO分级为III、IV级）的随机研究表明，短期环磷酰胺（6次冲击）每2周500 mg，之后转为硫唑嘌呤，其疗效与经典方案相当，但毒性较小。

活动性狼疮性肾炎的治疗方案

缓解诱导期	缓解维持期
甲泼尼龙冲击疗法，口服糖皮质激素，剂量为每日0.5 mg/kg + 环磷酰胺冲击疗法（静脉注射7次），每月1次，共6个月，剂量为0.5-1 g/m² （可与甲泼尼龙冲击疗法联合使用）。如有指征，环磷酰胺每月给药可延长至9-12个月。	口服递减剂量的糖皮质激素 + 环磷酰胺冲击治疗，剂量为 0.5-1.0 g/m2，每 3 个月一次，最长 24 个月
甲泼尼龙冲击治疗，剂量为750mg/天，共3天，糖皮质激素口服，剂量为0.5mg/kg/天（1mg/kg/天），共4周+环磷酰胺冲击治疗（静脉注射6次），每月一次，共6个月，剂量为0.5g/m2 （之后根据药物的耐受性，可改为0.75和1.0g/ m2，但每次注射不超过1.5g）	口服糖皮质激素（每2周减少2.5mg/天剂量至维持剂量）+环磷酰胺冲击治疗（每季度注射2次），环磷酰胺治疗2周后给予硫唑嘌呤，起始剂量为2mg/kg/天（考虑到药物的耐受性，减至1mg/kg/天）
甲泼尼龙冲击治疗，剂量为 750 mg/天，共 3 天，糖皮质激素口服，剂量为 0.5 mg/kg/天（1 mg/kg/天），共 4 周 + 环磷酰胺冲击治疗（每 2 周注射 500 mg，共 6 次 - 环磷酰胺总剂量 3.0 g）	口服糖皮质激素（每 2 周减少 2.5 mg/天剂量至维持剂量）+ 环磷酰胺治疗 2 周后服用硫唑嘌呤，起始剂量为 2 mg/kg/天（考虑到药物的耐受性，减至 1 mg/kg/天）
甲泼尼龙冲击治疗，剂量为750mg/天，共3天，糖皮质激素口服，剂量为0.5-1.0mg/kg/天+环磷酰胺冲击治疗（6次静脉注射），每月一次，共6个月，剂量为0.5-1.0g/m2 （但每次注射不超过1.5g）	口服递减剂量的糖皮质激素+口服霉酚酸酯0.5-3.0g/天
甲泼尼龙冲击治疗，然后口服糖皮质激素+环磷酰胺，剂量为每天2mg/kg，持续3个月	口服糖皮质激素+硫唑嘌呤21个月

环磷酰胺冲击疗法还可控制高度活动性系统性红斑狼疮的肾外症状：对于严重的中枢神经系统损伤，环磷酰胺冲击疗法比甲基强的松龙冲击疗法更有效、更安全，适用于治疗类固醇抵抗性或类固醇依赖性血小板减少症、活动性血管炎、肺出血、间质性肺纤维化，以及治疗伴有抗磷脂综合征的高度活动性系统性红斑狼疮。

环磷酰胺冲击疗法可以克服传统糖皮质激素疗法的耐药性，也可作为严重并发症患者需要积极使用糖皮质激素治疗时的替代方法。

对于对糖皮质激素和细胞抑制剂联合治疗无效的重症系统性红斑狼疮患者，建议采用大剂量环磷酰胺疗法（联合或不联合干细胞移植）进行治疗，但该疗法并发症风险较高（粒细胞缺乏症、脓毒症等）。治疗方案包括：环磷酰胺冲击治疗，剂量为每日50毫克/千克，连续4天；随后给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF），直至中性粒细胞计数至少达到1.0x10 ⁹ /升，连续2天。

硫唑嘌呤在治疗增生性狼疮性肾炎方面疗效不如环磷酰胺。该药物用于维持环磷酰胺诱导或其他细胞抑制性狼疮性肾炎的缓解，并用于治疗类固醇依赖性和类固醇抵抗性轻度系统性红斑狼疮患者，包括伴有血小板减少症、严重和广泛性皮肤综合征的患者，有助于降低疾病活动性，减少疾病复发次数，并减少患者对糖皮质激素的需求（类固醇减量作用）。

硫唑嘌呤的治疗剂量为每天1.0-3.0mg/kg（血液中白细胞数不应低于5.0x10 ⁹ /l）。治疗效果发展缓慢，在5-12个月后才会明显显现。

环孢素与糖皮质激素联合使用可显著降低蛋白尿水平，但具有潜在的肾毒性，因此限制了其在肾功能不全患者中的使用。环孢素的适应症为膜性狼疮性肾炎引起的类固醇抵抗性或复发性类固醇依赖性尿崩症（V类）。

当因血细胞减少而无法使用传统烷化剂或抗代谢药物时，环孢素可作为替代药物。目前已有关于环孢素治疗血小板减少症有效性的数据。

环孢素的治疗剂量为每日3-5毫克/千克，血药浓度不应超过150纳克/毫升。临床疗效通常在治疗的第二个月显现。当病情缓解时，环孢素的剂量应每月每日0.5-1.0毫克/千克逐渐减少至维持剂量（平均每日2.5毫克/千克）。考虑到停药后可能出现环孢素依赖，建议使用硫唑嘌呤或环磷酰胺。

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霉酚酸制剂

霉酚酸酯是一种选择性免疫抑制剂。根据一项荟萃分析（Moore 和 Deny，2006），霉酚酸酯联合糖皮质激素的疗效与环磷酰胺联合糖皮质激素的冲击疗法相当，且在用于诱导缓解治疗增生性和膜性狼疮性肾炎成人患者时，其毒性更低，且引起感染并发症的可能性更低。

霉酚酸酯可用于诱导环磷酰胺耐药性狼疮性肾炎的缓解；当因副作用或患者不愿接受环磷酰胺治疗而无法进行时，可使用霉酚酸酯。霉酚酸酯可用于缓解系统性红斑狼疮对其他细胞毒药物耐药时的肾外症状。霉酚酸酯也被推荐用于维持环磷酰胺诱导的缓解。

吗替麦考酚酯成人治疗剂量为2-3克/日，分2次口服。儿童推荐剂量为600毫克/平方米，每日^2次。

已提出一种肠溶型霉酚酸给药方案（Myfortic），其疗效与霉酚酸酯相似，但消化不良副作用发生率较低。Myfortic 成人每日治疗剂量为 1440 毫克（720 毫克，每日两次）。儿童给药方案：450 毫克/平方米，每日^{两次口服。}

血浆置换联合甲基强的松龙和环磷酰胺脉冲疗法（“同步”疗法）是治疗最严重系统性红斑狼疮患者的最密集的治疗方法之一。

“同步”疗法的适应症：高活动性或危象性系统性红斑狼疮，伴有严重的内源性中毒；伴有肾衰竭的高度活动性肾炎（尤其是快速进展性狼疮性肾炎）；严重的中枢神经系统损害；糖皮质激素和细胞抑制剂联合脉冲疗法无效；冷球蛋白血症；存在对标准疗法有抗性的抗磷脂综合征。

建议使用甲氨蝶呤治疗患有顽固性皮肤和关节肌肉综合征的轻度“非肾脏”系统性红斑狼疮，以更快地实现缓解并减少糖皮质激素的剂量。

甲氨蝶呤通常每周口服一次，剂量为7.5-10.0 mg/ ^m²，疗程6个月或以上。疗效评估最早需在4-8周后进行。

为了减少与叶酸缺乏相关的不良反应的频率和严重程度，建议患者服用叶酸。

氨基喹啉类药物

羟氯喹与氯喹临床疗效相似，但后者毒性明显更大。

氨基喹啉类药物通常用于治疗低活动性系统性红斑狼疮。这些药物有助于消除系统性红斑狼疮皮肤和关节病变；降低病情严重恶化的风险，并减少患者对糖皮质激素的需求。在减少糖皮质激素剂量或停用细胞抑制剂时，氨基喹啉类药物可用于维持缓解并预防复发。氨基喹啉类药物与抗血小板药物联合使用，可用于预防系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征患者的血栓性并发症。

羟氯喹最大剂量为0.1-0.4克/日（最高剂量为5毫克/千克/日），氯喹最大剂量为0.125-0.25克/日（最高剂量为4毫克/千克/日），疗程为2-4个月，之后剂量减半，疗程为1-2年或更长时间。氨基喹啉类药物的初始治疗效果平均在6周后达到，最大治疗效果在3-6个月后达到，停药后可维持1-3个月。

考虑到出现“眼科”副作用（调节和会聚缺陷、角膜中 ACP 沉积或视网膜毒性损伤）的可能性，有必要至少每年对患者进行一次定期检查。

静脉注射免疫球蛋白用于治疗系统性红斑狼疮患者，这些患者病情严重恶化，并伴有非肾脏病变、血小板减少、中枢神经系统损害、广泛性皮肤和黏膜损害、抗磷脂综合征、肺炎，包括对糖皮质激素和细胞抑制剂耐药的患者。此外，静脉注射免疫球蛋白也积极用于治疗和预防系统性红斑狼疮的感染性并发症。

静脉注射免疫球蛋白的使用方法尚不规范。疗程剂量为0.8-2.0 g/kg，通常静脉注射2-3次，连续2-3天或隔天一次。用于预防和治疗中度活动性系统性红斑狼疮的机会性感染，0.4-0.5 g/kg剂量即可。

系统性红斑狼疮的治疗除基本的免疫抑制治疗外，还根据需要使用直接和间接抗凝剂、抗血小板剂、抗高血压药物、利尿剂、抗生素、防治骨质疏松症的药物以及其他对症药物。

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系统性红斑狼疮的外科治疗

它们是在指示时执行的，并且基于普遍接受的原则。

系统性红斑狼疮的预后

通过早期诊断和长期治疗，系统性红斑狼疮患者的5年生存率可达95%～100%，10年生存率可达80%以上。

以下因素被认为对预后不利：男性、20岁之前发病、发病时患有肾炎、弥漫增生性肾炎（IV型）、肌酐清除率降低、检测到纤维素样坏死、间质纤维化、活检中的小管萎缩、动脉高血压、AT对DNA的滴度高和SZ的滴度低、合并感染、中枢神经系统损伤、疾病第1年至第3年器官损伤指数（ACR损伤评分指数）显着增加、存在狼疮抗凝物和冷球蛋白血症、血栓形成。