系统性红斑狼疮的发病机制

系统性红斑狼疮发病机制的一个显著特征是免疫调节紊乱，伴随对自身抗原的免疫耐受性的丧失和自身免疫反应的产生，产生多种抗体，主要针对染色质（核小体）及其各个组成部分、天然 DNA 和组蛋白。

系统性红斑狼疮的自身免疫性疾病基于两个相互关联的过程：疾病早期B淋巴细胞的多克隆激活以及抗原特异性T细胞依赖性自身抗体合成的刺激。系统性红斑狼疮患者的B细胞数量增加，这与高丙种球蛋白血症的存在有关；某些亚型存在抗原特异性增殖或先天性缺陷，导致其合成器官非特异性自身抗体；自然杀伤细胞和抑制性T细胞数量减少；CD4 ⁺ T细胞（辅助性T细胞）数量增加；免疫细胞信号传导功能紊乱；Th2细胞因子（IL-4、IL-6、IL-10）过度产生；胎儿微嵌合体增多。

已确定B细胞的活化和分化受B淋巴细胞刺激因子（BlyS）调控。人们认为，BlyS与相应受体（属于超家族TNF）的相互作用在系统性红斑狼疮的发病机制中起着重要作用，这已得到实验证实（BlyS高表达的转基因小鼠会出现类似于人类系统性红斑狼疮的狼疮样综合征）。

系统性红斑狼疮发病机制的主要环节是基因决定或诱导的细胞凋亡（程序性细胞死亡）缺陷。凋亡细胞（通常表面表达核抗原）及其碎片的清除受损，导致细胞抗原在血液和靶组织中积聚，从而引发免疫反应。

系统性红斑狼疮许多症状的发展都与抗体的形成、免疫复合物的形成所导致的组织损伤有关。

在肾脏损伤中，免疫复合物包含核抗原（包括DNA）、补体结合抗核抗体（IgG1、IgG3）以及抗DNA抗体（AT）。这些复合物在血管床中形成或在原位形成，抗体与肾小球成分相关的核抗原或天然肾小球抗原结合。免疫复合物在系膜区或基底膜内皮下层形成沉积物后，激活补体系统，导致趋化因子的产生以及白细胞和单核细胞的迁移。这些细胞吞噬免疫复合物并释放维持肾小球炎症的介质（细胞因子和凝血激活剂）。慢性炎症可导致硬化和肾功能下降。

在膜性肾病中，沉积物在上皮下层形成，补体在基底膜与循环细胞隔开的区域被激活。这些患者的蛋白尿是由于上皮细胞损伤而非活动性炎症引起的。

免疫复合物也可在皮肤真皮表皮交界处、脉络丛等处通过免疫荧光或电子显微镜检测到。细胞（白细胞、红细胞、血小板、神经元细胞等）表面各种抗原的抗体可在血管炎、血小板减少、白细胞减少、贫血和器质性脑损伤的发展中发挥作用。

系统性红斑狼疮的全身免疫炎症也可能与细胞因子依赖性（IL-1和TNF-a）内皮损伤、白细胞激活和补体系统有关，这对于中枢神经系统等免疫复合物无法接近的器官的损害具有重要意义。

近年来，另一组自身抗体——抗磷脂抗体以及抗中性粒细胞胞质抗体——越来越受到关注。后者与抗DNA抗体一样，被认为是造成组织损伤的潜在机制之一。它们与各种胞质酶发生反应，主要与蛋白酶和髓过氧化物酶发生反应。当与髓过氧化物酶相互作用时，中性粒细胞脱颗粒增加，导致内皮细胞损伤和一氧化氮的产生。免疫复合物固定在组织中，可激活补体系统，促进中性粒细胞迁移，并促进激肽、前列腺素和其他组织损伤物质的释放。这些过程反过来又会导致各种止血障碍，发展为弥漫性血管内凝血（DIC）综合征、免疫性血小板减少症和多发性微血栓形成综合征，这些是系统性红斑狼疮的特征。

在系统性红斑狼疮患者中，血液淋巴细胞自发性凋亡频率增加，同时修复能力下降，DNA缺陷背景水平较高，而DNA缺陷的类型可以成为细胞凋亡的稳定信号；在能量缺乏（ATP耗竭的细胞）的情况下，细胞凋亡转变为坏死。研究表明，拓扑异构酶抑制剂（依托泊苷）可诱导未受刺激的人类淋巴细胞发生双链DNA断裂，从而引发淋巴细胞凋亡。

临床上可分为以皮肤为主的盘状（局限性、播散性）和全身性（急性、亚急性，罕见慢性）两种类型，其中，全身性类型主要累及内脏器官，皮肤改变不常见。两者之间可能存在过渡类型。

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盘状红斑狼疮

该病的主要症状是红斑、毛囊角化过度和皮肤萎缩。好发部位是面部，皮损轮廓通常呈“蝴蝶”状。临床类型：离心性红斑、酒渣鼻样红斑、角化过度性红斑、石膏样红斑、脂溢性红斑、疣状红斑、乳头瘤样红斑、色素沉着性红斑、出血性红斑、肿瘤样红斑、结核样红斑。BM Pashkov 等人（1970 年）发现口腔黏膜红斑狼疮有三种类型：典型型、渗出性充血型和糜烂性溃疡型。

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盘状红斑狼疮的病理形态学

盘状红斑狼疮的主要组织学体征包括角化过度、马尔皮基层萎缩、基底层细胞水样变性、水肿伴血管扩张，有时真皮上层红细胞外渗，以及局灶性浸润（以淋巴细胞为主），主要位于皮肤附属器周围。需要注意的是，所有上述体征并非总是存在，而且，任何一种体征的加剧都会导致某种红斑狼疮临床表现的出现。

在疾病的急性期，真皮层急剧肿胀，血管和淋巴管扩张，形成所谓的淋巴湖。毛细血管壁水肿，有时可检测到纤维蛋白，可能有红细胞外渗，有时数量显著。炎性浸润，主要为淋巴组织细胞性浸润，并混有中性粒细胞，位于血管周围和毛囊周围，常渗入毛囊上皮鞘。伴有基底细胞和皮脂腺的空泡化。浸润处的胶原蛋白和弹性纤维通常会被破坏。继发性表皮改变和早期表皮改变并不特别明显；仅可见轻微的角化过度和角化不全。相反，基底层细胞空泡化形式的水肿变化表现明显，即使在疾病过程的初始阶段也是该疾病的预后信号。

慢性期盘状红斑狼疮的改变更为明显和典型。真皮水肿减轻；浸润保留在血管周围和毛囊周围，主要由淋巴细胞组成。其中包括浆细胞。毛囊萎缩，毛发消失，取而代之的是角质块。毛细血管壁增厚，均质化。PAS阳性。浸润区的胶原纤维与急性期相同。塑性纤维被破坏，表皮下组织增厚。表皮角化过度，毛囊凹陷和开口处出现角质栓（毛囊角化过度），以及基底层细胞水肿和空泡化，这是本病的特征性表现。马氏层厚度不一，但大多变薄，表皮增生平滑。大多数表皮细胞呈水肿性，细胞核淡染；通常，疣状表皮细胞有明显的角化过度（乳头状瘤病）。常可见两种透明体或胶体（Civatte小体），圆形或椭圆形，嗜酸性，直径10μm。第一种小体是由于表皮细胞营养不良改变而形成的，它们更常见于基底层或真皮乳头中；第二种小体是由于基底膜改变而产生的。两种透明胶体均为PAS阳性，抗淀粉酶，可产生直接免疫荧光反应，含有IgG、IgM、IgA、补体和纤维蛋白。

盘状红斑狼疮的种类取决于疾病症状的严重程度。因此，在红斑灶中，基底层细胞水肿和真皮水肿更为常见，出血使病灶呈现出血性特征，并且由于受影响的基底上皮细胞失禁导致真皮上部出现大量黑色素，从而引起色素沉着等。

肿瘤样病变的组织学表现为角化过度，伴有局部角化不全，毛囊扩张口内可见角质栓。马氏层萎缩，基底细胞空泡性营养不良。真皮层水肿明显，毛细血管炎明显，真皮层及皮下组织局部可见致密淋巴细胞浸润。在致密浸润区，常可见所谓的反应中心，其结构类似于淋巴结，由细胞核较大、染色质稀少的细胞组成。这些反应中心可能含有巨细胞和有丝分裂像。具有表皮趋化的浸润物侵入毛囊结构。基底膜增厚，弹性网稀疏。通过直接免疫荧光，可以确定基底膜带中 IgG、IgM、C3 和 C1q 补体成分的沉积。

盘状红斑狼疮的表皮改变应与扁平苔藓的表皮改变相鉴别，尤其是当表皮基底层空泡性营养不良表现明显，并形成表皮下水疱时。在这些情况下，应注意扁平苔藓的表皮特征性改变，其中表皮增生呈“锯齿状”。真皮改变可能类似于Spiegler-Fendt淋巴细胞瘤和Jesner-Kanof淋巴细胞浸润。然而，淋巴细胞浸润和淋巴细胞瘤的浸润往往不位于毛囊周围，且在这些疾病中，浸润物中常可见幼稚细胞；而Spiegler-Fendt淋巴细胞瘤的淋巴细胞中含有大量组织细胞，且在某些部位可发现类似淋巴滤泡生发中心的光中心。Jesner-Kanof淋巴样浸润的真皮浸润与早期红斑狼疮的浸润并无区别。在这些病例中，免疫荧光显微镜检查可用于鉴别诊断，以检测免疫球蛋白，并用于检测循环红斑狼疮细胞。

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播散性红斑狼疮

播散性红斑狼疮的特征是多发性病变，类似于盘状狼疮。与盘状狼疮相比，播散性红斑狼疮更容易出现内脏器官损害的征象，并且更有可能发展为全身性疾病。

病理形态学

其改变比盘状皮损更为明显。尤其明显的表现是表皮萎缩、基底层细胞空泡变性和真皮水肿，在某些情况下会导致表皮下裂纹甚至水疱形成。炎性浸润呈弥漫性，其成分与慢性盘状皮损相似。胶原纤维中的纤维素样改变更为显著。

组织发生

使用单克隆抗体对盘状红斑狼疮的淋巴细胞浸润进行免疫组织化学研究，结果显示大多数患者存在OKT6阳性的表皮巨噬细胞和HLA-DP阳性的活化T淋巴细胞。T淋巴细胞主要以CD4+为主，CD8+细胞主要见于基底角质形成细胞受损区的表皮。遗传因素在盘状红斑狼疮的发病机制中起着重要作用。V. Voigtlander等人（1984）发现，在该疾病的家族性病例中，患者及其健康亲属均存在C4缺乏症。

深部红斑狼疮

深部红斑狼疮（又称狼疮性皮下炎）较为罕见，不易发展为全身性疾病。其临床特征为出现一个或多个深部致密结节，其上方皮肤无变化或呈淤青色。病变主要位于肩部、面颊、额头和臀部，病变持续时间较长，并可能出现钙化。病变消退后，深部皮肤萎缩仍会残留。通常可同时发现盘状红斑狼疮的典型病变。该病主要见于成人，但儿童亦可见。

病理形态学

表皮通常无明显改变；真皮乳头层可见小血管周围淋巴组织细胞浸润。部分区域脂肪小叶几乎完全坏死；基质胶原纤维均质化及玻璃样变性。此外，可见黏液样变性灶及密集的局灶性淋巴组织细胞浸润，其中可见大量浆细胞，有时可见嗜酸性粒细胞。可见坏死细胞残留区域。血管内可见淋巴细胞和组织细胞浸润，个别小动脉可见纤维素样坏死。直接免疫荧光法显示表皮基底膜区和毛囊上皮内可见IgG和补体C3沉积。

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系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮是一种严重的疾病，可损害多个内脏器官和系统（例如狼疮性肾炎、多浆膜炎、关节炎等）。皮肤改变呈多形性：例如离心性红斑、面部丹毒样充血、红斑、红斑-荨麻疹样、红斑-鳞状、斑点状、结节性改变。皮疹可能类似于猩红热、银屑病、脂溢性皮疹或中毒性皮疹，常伴有出血性皮疹，有时还会形成水疱，类似于渗出性多形性红斑。手部皮肤毛细血管炎是其特征性表现，尤其常见于指尖。白细胞减少、高丙种球蛋白血症、血小板减少、细胞免疫功能受损，可检测到红细胞和抗核因子。母亲患有系统性红斑狼疮的儿童，新生儿面部可能出现局限性或融合性红斑，身体其他部位出现红斑的几率较低。这些红斑通常在出生后一岁左右消失，并留下皮肤色素异常或萎缩性改变。随着年龄增长，此类儿童可能患上系统性红斑狼疮。

病理形态学

在病程初期，皮肤改变不具特异性且表现较弱。之后，在更为严重的病灶中，组织学表现类似于盘状红斑狼疮，但胶原蛋白和真皮主要成分的改变更为明显。可见表皮萎缩、中度角化过度和基底层细胞空泡变性，真皮上层严重水肿，常可见红细胞外渗和血管周围淋巴组织细胞浸润。在严重水肿和红斑的病灶中，可见纤维蛋白沉积，其形式为均质嗜酸性团块，位于真皮主要成分内和毛细血管周围（纤维蛋白样）。类似的团块也可位于更深的肿胀且均质化的胶原纤维之间。可见组织细胞和成纤维细胞弥漫性增生。系统性红斑狼疮的特征是真皮基质、胶原纤维和血管壁出现粘液样肿胀。在粘液样肿胀阶段，胶原纤维增厚，呈嗜碱性，在苦味品红染色时呈黄色，在甲苯胺蓝染色时呈粉红色（异染）。随后，结缔组织发生更深层次的紊乱——纤维素样肿胀，其原因是胶原蛋白和细胞间质的破坏，并伴有血管通透性的急剧下降。变质的纤维被阿赞染成红色，这是由于它们被血浆蛋白浸润，有时还混有纤维蛋白，它们具有强烈的嗜银性，并产生明显的PAS反应。在血管壁中也可以观察到纤维素样改变。皮下脂肪层也存在类似的变化，出现局部粘液样营养不良，并伴有反应性淋巴细胞浸润。脂肪组织小叶之间的小梁增厚、水肿，并伴有纤维蛋白样消退的征象。皮下组织的变化与深部红斑狼疮相似，被称为“狼疮性皮下组织炎”。皮肤血管的变化与内脏器官的变化相似。一些研究人员注意到系统性红斑狼疮存在增生性-破坏性血管炎，伴有淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润血管壁，其中一些患者出现硬化和固缩现象。VV Serov等人（1974年）通过电子显微镜研究肾血管，也发现肾小球毛细血管基底膜发生显著变化（“膜性转化”），并伴有免疫复合物在内皮下沉积。部分病例可观察到白细胞碎裂性血管炎的组织学特征，尤其是在荨麻疹样病灶中。系统性红斑狼疮中偶尔出现的萎缩现象在临床和组织学上与Legos恶性萎缩性丘疹病非常相似。

红斑狼疮的大疱性皮疹与其他各种大疱性皮肤病很难区分，尤其是在红斑狼疮病程相对平稳的情况下。与类天疱疮的鉴别只能基于免疫组织化学。直接免疫荧光显示IgG和C3补体成分线性沉积于真皮表皮膜上，即基底层，而非透明层。免疫电子显微镜检查显示IgA和IgG沉积于基底膜附近的锚定原纤维区，这是系统性红斑狼疮的典型特征。

组织学表现：表皮萎缩，角化过度，毛囊口处形成角质栓，基底层细胞空泡化。真皮水肿明显，尤其上半部，形成充满纤维蛋白丝的水疱。萎缩毛囊附近亦可见类似改变。

组织发生

如上所述，红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，可确诊体液和T细胞（T细胞抑制缺陷）疾病。多种组织和细胞结构均可作为抗原：胶原蛋白、DNA、RNA、核蛋白、组蛋白、心磷脂、核糖体等。抗DNA抗体具有重要的诊断意义。已发现，检测变性DNA（ssDNA）抗体是一种高度敏感的方法，而抗天然DNA（nDNA）抗体是一种特异性更高但敏感性较低的方法，可作为系统性红斑狼疮的诊断依据。抗小核糖核蛋白和细胞质核糖核蛋白（Ro（SS-A）；Sm；La（SS-B））的抗体检出率较低，且其变异性取决于病变的形式和活动。免疫复合物在小血管壁和表皮基底膜下沉积，T淋巴细胞受抑制（主要由于T抑制因子），B细胞激活，与其他自身免疫性疾病，包括皮肤病（杜氏疱疹样皮炎，类天疱疮）的关联也证实了该疾病的皮肤炎症是在免疫基础上发展的。此外，BS Andrews等人（1986）在病变中发现表皮巨噬细胞数量减少，上皮细胞表面HLA-DR抗原表达减少，浸润细胞中T辅助细胞占主导地位，单核巨噬细胞数量增加，B细胞很少检测到。自身抗体出现的原因尚未确定。家族病例证实了遗传易感性与可能的常染色体显性遗传类型，包括双胞胎发病，红斑狼疮及其个体形式与某些遗传标记的关联，例如 HLA-A1、HLA-A24、HLA-B25、HLA-B7、HLA-B8、HLA-B15、HLA-C4、HLA-DR2、HLA-DR3、HLA-DRw6 等，某些补体成分（尤其是 C2 和 C4）的遗传性缺乏，以及在健康亲属中检测到免疫疾病。假设慢性感染的作用，在紫外线照射和其他不良反应的影响下自身抗原的出现，药物（水解赖氨酸、普鲁卡因酰胺、异噻嗪、青霉胺、灰黄霉素、利血平、甲基多巴、避孕药等），遗传易感个体的淋巴干细胞存在突变。核苷酸代谢紊乱的重要性已得到阐明。神经内分泌功能紊乱，尤其是雌激素过多症和肾上腺皮质功能减退症的发生也值得关注。V.K.波迪莫夫（V.K. Podymov，1983）认为N-乙酰转移酶缺乏症和赖氨酰氧还酶抑制是首要问题。这或许是药物诱发系统性红斑狼疮的因素之一。副肿瘤综合征可能作为亚急性皮肤型红斑狼疮出现。