维生素 B12 缺乏症的症状

_维生素B12缺乏性贫血有遗传性和获得性两种。

遗传性维生素B12_缺乏性贫血

这种疾病很罕见，临床上以典型的巨幼细胞性贫血为特征，并伴有胃肠道和神经系统损害的症状。

_{先天性（遗传性）维生素B12}缺乏性贫血的病因

1. _维生素B12吸收障碍
   1. 内因子分泌不足：
      1. 先天性内因子缺乏症
         1. 定量
         2. 定性
      2. 青少年银屑病贫血（自身免疫性）
      3. 青少年心包贫血（抗胃粘膜抗体）伴有自身免疫性多内分泌腺病
      4. 青少年恶性贫血伴IgA缺乏症
   2. 小肠吸收不足（维生素 B ₁₂选择性吸收不良）。
      1. 异常内在因素
      2. 钴胺素向肠细胞的运输中断（Imerslund-Gresbeck综合征）
2. _维生素B12运输障碍
   1. 先天性转钴胺素II缺乏症
   2. 暂时性转钴胺素II缺乏症
   3. 部分转钴胺素I缺乏症
3. _维生素B12代谢障碍
   1. 腺苷钴胺素缺乏症：钴胺素 A 和 B 疾病
   2. 甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏症（mut°、mut~）
   3. 腺苷钴胺和甲钴胺缺乏症：钴胺病 C、D 和 F
   4. 甲钴胺缺乏症：钴胺素 E 和 G 疾病。

_维生素B12吸收障碍

本病为常染色体隐性遗传，近亲结婚较多。已确定人类内因子基因位于It染色体上，而Imerslund-Gräsbeck综合征的基因座位于10号染色体上。本病症状通常逐渐出现。患儿表现为嗜睡或烦躁、焦虑；食欲下降直至厌食；体重增长缓慢；发育迟缓。可能出现恶心、呕吐和腹泻。皮肤和粘膜逐渐苍白，出现黄疸。特征性症状为口疮性口炎、舌炎和肝脾肿大。典型症状为神经系统疾病，可能出现反射减弱、出现病理反射、共济失调、言语障碍、感觉异常、阵挛和昏迷。患者实验室检查发现血清维生素B12浓度降低，并伴有甲基丙二酸尿症。治疗方法为肠外给予大剂量维生素B12 _（每日₁₀₀₀微克，肌肉注射，至少持续2周）；待疾病临床和血液学指标恢复正常后，终身服用维生素B12进行维持治疗（每月1000微克，肌肉注射）。对于_遗传性心力衰竭（HF）缺乏症患者，除肠外给予维生素B12外_，还需给予人内因子替代疗法。

_维生素B12运输障碍

先天性转钴胺素 II 缺乏症（TC II）

_{TC是维生素B12}的主要运输载体，其先天性缺乏症为常染色体隐性遗传，并伴有维生素吸收和运输障碍。该病的临床表现在3-5周龄时出现，特征为嗜睡、食欲下降、体重增长缓慢，并伴有营养不良、呕吐、腹泻等症状；由于细胞和体液免疫缺陷，可出现反复感染；随后出现神经系统损害。外周血中可见进行性全血细胞减少症，尤其是巨幼细胞性贫血，伴有中性粒细胞减少和血小板减少。血清维生素B12水平通常正常。可观察到同型胱氨酸尿症和甲基丙二酸尿症。诊断TK II缺乏症时，可使用离子交换层析法或血清电泳法在标有“Co B12 _”的聚丙烯酰胺凝胶上进行。由于 TK II 是由羊水细胞合成的，因此可以进行 TK II 缺乏症的产前诊断。

因维生素吸收受损而导致的遗传性维生素_{B12缺乏性贫血}

症状	疾病形式
	遗传性内因子缺乏症（先天性恶性贫血）	青少年恶性贫血（自身免疫性）	青少年恶性贫血伴自身免疫性多内分泌腺病或选择性IgA缺乏症	Imerslund-Graesbeck综合征（原发性上皮化伴巨幼细胞贫血综合征）
开发原因	先天性缺乏HF合成或HF分子先天性缺陷	存在阻断胃粘膜分泌HF的抗体	存在阻断胃粘膜分泌HF的抗体	由于缺乏VF-B12复合物受体，导致VF-B12复合物向肠细胞的运输受损
症状出现的时间	出生后头两年，有时发生在青少年和成年人	9个月 - 5岁（胎儿在宫内获得的维生素B12储备耗尽的时间）	10岁及以上	出生后头两年，有时更晚
胃粘膜组织学	粘膜没有变化。	粘膜萎缩	粘膜萎缩	粘膜没有变化。

治疗：每周2次，每次1000微克维生素B12_肌肉注射。待疾病的临床和血液学表现恢复正常后，进行维持治疗，每月250-1000微克维生素B12，_终生服用。

部分转钴胺素 I (TK I) 缺乏症

部分TK I（又称“R-结合剂”或haptocorrin）缺乏症已被描述。此类患者血清中维生素B _{12浓度极低，但由于TK I水平正常，因此没有维生素B12}缺乏的临床和血液学症状。TK I浓度为正常值的2.5% - 5.4%。临床上，该疾病表现为脊髓病，无法用其他原因解释。

_维生素B12代谢障碍

钴胺素是两种细胞内酶的辅助因子：甲基丙二酰辅酶 A 变位酶和同型半胱氨酸-蛋氨酸甲基转移酶（蛋氨酸合成酶）。

甲基丙二酰辅酶A变位酶是一种线粒体酶，在甲基丙二酰辅酶A异构化为琥珀酰辅酶A的过程中，将蛋氨酸和其他氨基酸（缬氨酸、异亮氨酸和苏氨酸）异化。维生素B12缺乏时_，甲基丙二酰辅酶A变位酶活性降低，导致氨基酸代谢的丙酸途径中断。中间代谢物甲基丙二酸不转化为琥珀酰辅酶A，而是排出体外，因此不会进入与氨基酸、碳水化合物和脂质代谢相关的克雷布斯循环。

蛋氨酸合成酶催化甲基从N-甲基四氢叶酸转移到同型半胱氨酸，形成蛋氨酸；同时，它维持叶酸系统处于活性状态，该系统负责在组氨酸代谢、嘌呤和胸苷的生物合成以及核酸合成中进行一碳化合物的转移。维生素B12缺乏时_，该系统停止合成蛋氨酸，叶酸以甲基四氢叶酸的形式积聚，而甲基四氢叶酸无法用于其他反应。这种酶存在于骨髓和上皮细胞中活跃增殖的细胞中。

甲基丙二酰辅酶A变位酶活性降低伴随甲基丙二酸排泄增加。蛋氨酸合成酶活性降低导致高同型半胱氨酸血症和同型半胱氨酸尿症。甲基丙二酸尿症的特征是严重的代谢性酸中毒，血液、尿液和脑脊液中积聚大量酸性物质。发病率为1:6/1,000。

所有钴胺素代谢障碍均为常染色体隐性遗传，临床表现各异，可在产前诊断。胎儿是否存在钴胺素A、B、C、E和F缺陷，可通过成纤维细胞培养或羊水或母体尿液中的生化检测来确定。在某些情况下，宫内注射钴胺素是有效的。

腺苷钴胺缺乏症：钴胺素 A 和 B 疾病。

患者细胞无法合成腺苷钴胺素，这会导致甲基丙二酸尿症（而非同型胱氨酸尿症）。在出生后的最初几周或几个月内，患者会出现严重的代谢性酸中毒，导致儿童发育迟缓。患者可出现低血糖症和高甘氨酸血症。血清维生素B12浓度正常，无巨幼细胞性贫血_。

治疗：每周肌肉注射羟钴胺或氰钴胺 1,000-2,000 微克，持续终生，每周 2 次。

甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏症

酶缺乏症有两种类型：

• mut”——酶活性未确定；
• mutr 是一种残留酶活性物质，可被高剂量的钴胺素激活。甲基丙二酸尿症会导致严重的代谢性酸中毒。临床上，患者会出现反复呕吐，从而导致呕吐、肌张力减退、冷漠和发育迟缓。血液和尿液中的酮体、甘氨酸和铵离子水平升高。许多患者会出现低血糖、白细胞减少和血小板减少。治疗：限制饮食中的蛋白质摄入量（不包括缬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸和苏氨酸等氨基酸的摄入）。对于缺乏肉碱的患者，可开具肉碱处方。林可霉素和甲硝唑可用于减少肠道厌氧菌产生的丙酸。即使接受治疗，患者仍可能出现并发症：基底节梗死、小管间质性肾炎、急性胰腺炎和心肌病。

腺苷钴胺和甲钴胺缺乏症：钴胺病 C、D 和 F

患者既无法合成甲钴胺（导致高胱氨酸尿症和低蛋氨酸血症），也无法合成腺苷钴胺（导致甲基丙二酸尿症），这会导致甲基丙二酰辅酶A变位酶和蛋氨酸合成酶活性降低。该病在婴儿早期发病。临床表现为巨幼细胞性贫血、体格发育迟缓、智力低下、冷漠、可能出现癫痫发作和谵妄。脑积水、肺源性心脏病、肝功能衰竭和色素性视网膜病变也较为常见。早期发病患者可能在出生后数月内死亡，而晚期发病患者预后较好。治疗：每周两次，持续肌肉注射大剂量维生素B12（1000-2000微克）_。

甲钴胺合成缺陷：钴胺素疾病E和G

甲钴胺合成障碍会导致蛋氨酸合成酶活性降低，从而引发同型胱氨酸尿症和低蛋氨酸血症，通常不伴有甲基丙二酸尿症，但在钴胺素E病中可能观察到短暂性甲基丙二酸尿症。该病始发于婴儿两岁前，有时也发生在成人。临床表现包括巨幼细胞性贫血、发育迟缓、神经系统疾病、眼球震颤、低血压或高血压、中风、失明和共济失调。治疗：羟钴胺1000-2000微克，每周1-2次，经肠外给药。钴胺素E病可以进行产前诊断；如果确诊，则从妊娠中期开始，每周2次经肠外给药给予母亲维生素_{B12 。}

获得性维生素_B12缺乏性贫血

它们比遗传性疾病更为常见。

_{获得性维生素B12}缺乏性贫血的原因：

_维生素B12摄入不足。

1. 母亲缺乏_维生素B12 （素食主义、恶性贫血、口炎性腹泻），导致母乳_{中缺乏维生素B12 - 母乳喂养的儿童在7-24个月时（有时在更早的年龄）会患上巨幼细胞性贫血。}
2. 食物中缺乏维生素 B ₁₂（饮食含量 < 2 毫克/天）。
   1. 严格的素食主义（饮食中完全不含有牛奶、鸡蛋和肉类制品）；
   2. 饥饿;
   3. 快餐;
   4. 幼儿在喂食羊奶或稀释的干牛奶时。

_维生素B12吸收障碍

1. 1.内因子分泌不足：
   1. 恶性贫血（抗胃粘膜抗体）；
   2. 胃粘膜疾病；
   3. 糜烂性病变；
   4. 部分或全部胃切除术。
2. 小肠吸收不足：
   1. _维生素B12的特定吸收不良- 使用与钙结合的螯合物（植酸盐、EDTA），导致维生素 B12 的吸收_受损；
   2. 伴有全身吸收不良的肠道疾病，包括维生素_B12吸收不良；
   3. 回肠末端疾病（切除术、旁路术、克罗恩病、结核病、淋巴瘤）；
   4. 胰腺功能不全；
   5. 佐林格-埃利森综合征；
   6. 乳糜泻；
   7. 浇口；
   8. 肠硬皮病。
3. _维生素B12的竞争：
   1. “盲肠”综合征——小肠的解剖变化（憩室、吻合口和瘘管、盲肠环和袋、狭窄）导致肠道细菌群发生变化，从而影响维生素 B _{12的吸收；}
   2. 阔叶裂头绦虫 (Diphyllobothrium latum) 感染 - 蠕虫与宿主竞争维生素 B ₁₂，蠕虫体内可以含有达到治疗缓解所需的维生素 B 12 量。

获得性维生素 B ₁₂代谢紊乱。

1. _{增加维生素B12}的利用率：
   1. 肝病；
   2. 恶性肿瘤；
   3. 甲状腺功能减退症；
   4. 蛋白质缺乏（kvashiOrkor、消瘦）。
2. _{服用影响维生素 B 12}吸收和/或利用的药物（PAS、新霉素、秋水仙碱、乙醇、二甲双胍、西咪替丁、口服避孕药（？）、一氧化二氮。

该疾病的症状逐渐显现。初期症状包括食欲不振、厌恶肉类，并可能出现消化不良。最明显的贫血症状是苍白、皮肤轻微黄疸（柠檬黄色）、巩膜亚黄疸、虚弱、不适、疲劳、头晕、心动过速、即使轻微体力活动也会出现呼吸困难。胃肠道变化是其特征性表现，例如舌炎（舌头上出现鲜红色的炎症区域，对食物（尤其是酸味）敏感），并伴有疼痛和灼热感，舌头上也可能出现口疮。随着炎症消退，舌乳头萎缩，舌头变得光滑有光泽，即“漆舌”。神经系统变化轻微，儿童未观察到脊髓索性脊髓炎。最常见的症状是感觉异常——蚂蚁爬行感、四肢麻木等。可能出现中度肝脾肿大。有时，随着溶血加重，可出现低热。可能出现胃肠道和心脏的功能性变化。患者常出现胃液分泌急剧减少。由于长期缺氧，可能出现功能性心肌功能不全（心肌营养紊乱，脂肪浸润）。

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