韦格纳肉芽肿病肾损害的原因和发病机制

韦格纳肉芽肿的确切病因尚不清楚。据推测，韦格纳肉芽肿的发生与感染有关，该病在冬春季节频繁发病和加重，主要发生在呼吸道感染后，这间接证实了这一点，这与抗原（可能是病毒或细菌来源）通过呼吸道进入有关。金黄色葡萄球菌携带者也更容易加重该病。

近年来，抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 被认为是韦格纳肉芽肿发病机制中的关键因素。1985 年，FJ Van der Woude 等人首次证实 ANCA 在韦格纳肉芽肿患者中检出率较高，并提出其在这种系统性血管炎中的诊断意义。后来，ANCA 也在其他类型的小血管炎（显微镜下多血管炎和 Churg-Strauss 综合征）中被检出，因此这类疾病开始被称为 ANCA 相关性血管炎。除了列出的疾病外，这类疾病还包括伴有新月体的毛细血管外肾小球肾炎，这种疾病没有肾外表现，如今被认为是肾血管的局部性血管炎。它们的显著特征是血管壁中缺乏或缺乏免疫沉积物，这导致了“低免疫血管炎”一词的出现。

ANCA 是一类异质性抗体，可与中性粒细胞初级颗粒和单核细胞溶酶体中的物质发生反应：蛋白酶-3、髓过氧化物酶，以及较少见的其他酶（乳铁蛋白、组织蛋白酶、弹性蛋白酶）。ANCA 有两种类型，根据乙醇固定中性粒细胞间接免疫荧光染色时的发光类型进行区分：胞质型 (c-ANCA) 和核周型 (p-ANCA)。

胞质型ANCA主要针对蛋白酶3，在韦格纳肉芽肿患者中更常见，但并非该病的特异性抗体。核周型ANCA在90%的病例中针对髓过氧化物酶，主要在显微镜下多血管炎中检测到，但也可在韦格纳肉芽肿中检测到。

韦格纳肉芽肿和显微镜下多血管炎患者肾脏损害中不同类型 ANCA 的检测频率。

研究成果	韦格纳肉芽肿，%	显微镜下多血管炎，%
C-ANCA（抗蛋白酶-3 ANCA）阳性	65-70	35-45
阳性 p-ANCA（ANCA 抗髓过氧化物酶）	15-25	45-55
ANCA阴性	10-20	10-20

迄今为止，越来越多的数据表明，ANCA不仅是韦格纳肉芽肿和显微镜下多血管炎的血清学标志，而且还起着重要的致病作用。

• 已证实ANCA可激活中性粒细胞，诱导其粘附于血管内皮，脱颗粒并释放蛋白水解酶，并产生高活性氧代谢物，从而导致血管壁损伤。
• 研究表明，ANCA 具有加速中性粒细胞凋亡的能力，再加上吞噬细胞对这些细胞的清除缺陷，可导致血管壁坏死性改变的进展。
• 有研究表明，ANCA 可能与内皮细胞表面的靶点（蛋白酶 3 和髓过氧化物酶）相互作用，这也会导致内皮细胞损伤。这种相互作用可能是由于 ANCA 抗原从细胞因子激活的中性粒细胞释放到内皮细胞膜后发生易位，或内皮细胞在促炎细胞因子刺激后合成蛋白酶 3 所致。后两种机制实际上会导致由 ANCA 及其抗原组成的免疫复合物在血管壁原位形成，乍一看，这与该过程“低免疫”特性的观点相矛盾。这些免疫复合物的水平可能非常低，以至于无法通过标准免疫组织化学方法检测到，但足以损伤血管壁。目前已有证据证实了这一假设。

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韦格纳肉芽肿的病理形态学

韦格纳肉芽肿的特征是微循环床和肌性动脉广泛坏死性全血管炎。在急性期，可观察到血管壁节段性纤维素样坏死及中性粒细胞浸润。常可见核碎裂现象。随着急性炎症消退，中性粒细胞被单核细胞取代，坏死被纤维化取代。韦格纳肉芽肿的特征性表现是坏死性肉芽肿主要形成于与外界环境相通的器官——上呼吸道和肺。肉芽肿的细胞组成呈多态性：新鲜肉芽肿中以中性粒细胞、淋巴细胞、上皮样组织细胞和类似皮罗戈夫-朗汉斯细胞的巨细胞为主，成熟肉芽肿中以成纤维细胞为主。肺内的新鲜肉芽肿往往会融合然后崩解。

肾脏损害是韦格纳肉芽肿的第三大主要症状，80%-90% 的患者会出现此症状。同时，不到 20% 的患者在发病初期会出现肾脏病变症状。ANCA 相关性血管炎的肾脏病变特征由其病理形态学特征决定：肾脏小血管的坏死性炎症表现为坏死性肾小球肾炎。

急性期肾脏大小正常或轻度肿大，表面常有小出血点，实质苍白水肿。约20%的病例尸检可见乳头坏死，但临床诊断不明。

• 韦格纳肉芽肿急性期以局灶节段性坏死性肾小球肾炎伴新月体征象为特征。在最严重的情况下，几乎所有肾小球均受累，通常可检测到覆盖单个毛细血管袢的节段性坏死，但也可能出现肾小球毛细血管完全坏死。出现新月体的肾小球数量随病情严重程度而变化，从10%到100%不等。根据新月体在肾小球中的位置，新月体可以是节段性的（占肾小球囊周长的50%以下），也可以是圆形的。根据不同作者的研究，15%-50%的韦格纳肉芽肿伴肾脏损害患者在活检标本中可发现含有大量上皮样细胞和巨细胞的肉芽肿性新月体。部分患者可见肉芽肿性新月体与正常细胞性新月体混合存在。在病理过程的慢性期，可见节段性或弥漫性肾小球硬化及纤维性新月体。由于形态学改变进展迅速，肾小球硬化现象可与活动性肾小球炎并存。
• 少数韦格纳肉芽肿患者的肾小管间质改变可能表现为典型的间质肉芽肿。尸检研究发现，约20%的病例可出现升直血管炎，并伴有乳头坏死，而经皮肾穿刺活检几乎无法发现，且其发生率似乎高于确诊率。该病的慢性期以肾小管萎缩和间质纤维化为特征。免疫组化研究未发现肾脏血管和肾小球内有免疫球蛋白沉积，而这是寡免疫性血管炎和伴有抗中性粒细胞抗体（ANCA）的肾小球肾炎（根据R. Glassock，1997的分类为III型）的特征。