未分化结缔组织发育不良的症状

结缔组织发育不良的表型特征：

• 体质特征（虚弱体质、体重不足）；
• CTD综合征本身（面颅骨和骨骼、四肢发育异常，包括脊柱后侧凸、胸部畸形、关节过度活动、皮肤弹性过度、扁平足）；
• 轻微的发育异常本身没有临床意义，但却是一种耻辱。

已经证实外部表型的数量、外部发育不良症的表现程度和内部器官结缔组织框架的变化（该综合征的内部表型特征）之间存在密切的关系。

未分化结缔组织发育不良的重要体征之一是体质虚弱，通常伴有骨骼畸形和关节活动过度。皮肤变薄、弹性增强、易损，以及局部色素脱失和萎缩。心血管系统检查时常可检测到收缩期杂音。半数患者被诊断为心律失常，最常见的是右束支传导阻滞和期外收缩。心电图检查可发现瓣膜脱垂、房间隔和瓦尔萨尔瓦窦动脉瘤、主动脉根部扩张以及所谓的轻微心脏异常：左心室多根弦、乳头肌肌张力障碍。心脏损伤通常进展相对顺利。

未分化结缔组织发育不良症候群的数量和表现程度与轻微心脏畸形的数量之间存在一定的关系。广泛性未分化结缔组织发育不良症应指在临床上可识别出3个或以上器官和系统缺陷的显著受累征象的病例。

心脏结缔组织结构缺陷常与自主神经系统功能紊乱同时存在。常见症状为植物神经功能紊乱：焦虑加剧，情绪不稳定。患有未分化结缔组织发育不良伴心律失常和传导障碍的儿童，其自主神经功能紊乱综合征主要为迷走神经性，表现为晕厥和乏力、心痛、紧张性头痛，并常伴有精神病理学障碍。根据心电图检查，几乎所有患有心脏结缔组织发育不良（CTD）的儿童均有植物神经功能紊乱的表现，这表明适应能力下降。随着CTD综合征的加重，人格和性格特征会发生变化，反映出精神适应不良的趋势加剧。

由于气管和支气管的弹性受到破坏，许多病例都出现气管支气管运动障碍；阻塞综合症很严重并且持续时间很长。

胃肠道是胶原蛋白最丰富的区域之一，参与了CTD的病理过程，其表现为肠道微憩室、消化液排泄和蠕动功能障碍。几乎所有遗传性结缔组织病患者均存在胃黏膜浅表炎症改变、病理性反流、幽门螺杆菌定植以及胃动力障碍。

从泌尿系统来看，肾下垂、肾脏活动性增加、肾盂扩张、肾脏倍增、直立性蛋白尿、羟脯氨酸和糖胺聚糖排泄增加均有诊断意义。

临床表现包括因血小板功能障碍和血管性血友病因子合成减少引起的出血综合征。频繁流鼻血、皮疹、牙龈出血以及割伤后出血时间延长。出血综合征的发生不仅与血管结缔组织功能低下有关，还与血小板收缩功能障碍和自主神经紊乱有关。这些变化通常伴有白细胞减少和血小板减少，并伴有血小板止血功能障碍和凝血功能障碍。由于胸腺淋巴组织营养不良性改变，免疫功能受损很常见。大量慢性感染灶是其特征。在DST中，发现患者有发生自身免疫性疾病的倾向。

大多数患病儿童可检测到神经系统病变（椎基底动脉供血不足，伴有颈椎不稳定或发育不良、青少年骨软骨病、脊柱裂、颅内高压、偏头痛、体温调节障碍）。青春期儿童的症状会发生变化，主要受累器官是脊柱和视觉器官。

医学术语的统一进程促成了“关节过度活动综合征”这一国际术语的认可。尽管该术语并未涵盖所有非炎性结缔组织病变的组合，但如今它已被公认为是成功的。该术语的优势在于，它明确指出了全身性关节过度活动是这类疾病最具特征性且易于识别的临床体征，并且由于定义中没有“关节”一词，医生可以将其指向该综合征的关节外（全身性）表现。国际医学界采用该名称的一个重要原因是关节过度活动综合征诊断标准的制定以及一个简单的评分系统（Beighton量表）的存在，该系统可以评估全身性关节过度活动的存在。对关节病患者的标准检查（患侧关节的X线检查、急性期指标的血液检测）无法发现病理学征象。诊断的关键在于发现关节过度活动，同时排除其他风湿性疾病（后者是诊断的先决条件）。重要的是要记住，患有过度活动症的人可能会患上任何其他关节疾病。

识别全身关节过度活动（Beighton P.）

	能力	在右侧	左边
1	小指伸长>90’	1	1
2	将拇指向侧面和后面移动，直到接触前臂	1	1
3	肘部过伸>10英寸	1	1
4	膝关节过伸>10英寸	1	1
5	双手撑地，膝盖不弯曲（1 分）	1

最高分 - 9

关节活动度在人群中呈正态分布。约10%的人存在关节过度活动，其中只有一小部分人存在病理性关节过度活动。关节过度活动通常可在血亲（主要存在类似问题）中发现。75%的病例在学龄期出现临床症状，其中最常见的类型是膝关节疼痛。关节活动度增加会降低关节稳定性，并增加脱位风险。

关节过度活动是由于韧带的无力和延展性不足造成的，而韧带具有遗传性。编码胶原蛋白、弹性蛋白、原纤维蛋白和肌腱蛋白合成的基因在这方面尤为重要。频繁的脱位和半脱位、关节痛以及自主神经功能障碍决定了关节过度活动症的临床意义。因此，R. Graham（2000）的公式有助于理解关节过度活动症与关节过度活动症综合征之间的关系：

关节过度活动 + 症状 = 关节过度活动综合征。

在软骨和其他结缔组织结构抵抗力下降的背景下，机械超负荷可能导致微坏死和炎症区域（伴有滑膜炎或滑囊炎的关节炎），以及骨软骨装置发育不良的负重性关节病。大多数患者患有非炎症性关节疾病（关节炎、脊柱慢性疾病）。

承重关节病的特征性症状：

• 家族性早期骨关节炎或骨软骨病；
• 韧带、关节损伤及断裂史、半脱位、关节及骨骼疼痛史；
• 疼痛综合征与体力活动之间的关系；
• 炎症活动度低，随着负荷的减少而消退，疼痛迅速缓解，运动功能恢复正常；
• 沿轴线的一两个关节受损；
• 积液有限；
• 存在局部关节疼痛；
• 存在骨质疏松症、关节过度活动和其他结缔组织发育不良的迹象。

然而，UCTD体征“模糊”的患者更常见。结合上述表现，发现UCTD的表型体征，应促使医生考虑存在临床显著的系统性结缔组织缺陷的可能性。

检查中发现的结缔组织发育不良的诊断体征

病史	伤口和疤痕愈合缓慢 关节疼痛 背痛 心脏痛 感觉呼吸急促 疲劳加剧 瘀伤、流鼻血、血管血小板型出血
一般检查	体长>95百分位数 臂展与身长之比>1.03 疝气、肌肉分离 体质虚弱 肌肉和脂肪组织发育不全
皮革	萎缩的条纹，可见的血管网络 增加皮肤弹性 色素脱失灶 色素斑 多毛症 血管瘤、血管扩张 瘀斑，捏试验阳性 皮肤干燥起皱 腹部横皱褶
头	长头畸形，头骨不对称 长脖子还是短脖子 耳廓异常（位置低且不对称； 耳轮发育异常；耳垂小或融合； 耳朵大、小或突出） 高雅或哥特式的味觉 舌头裂开 咬合异常 舌头上的条纹 牙齿生长障碍及其异常 鼻中隔偏曲
躯干	胸部变形（漏斗形、龙骨形、前后尺寸减小） 韧带装置发育不良导致的脊柱侧弯 胸椎前凸
脸	眼距宽或眼距窄 睑裂短或窄 眼部病变（晶状体脱位、圆锥角膜、瞳孔不等大、蓝巩膜、眼缺损） 下巴倾斜 大嘴巴还是小嘴巴
手	关节过度活动（过度伸展、拇指阳性症状） 手指过长，拇指症状阳性 指甲指骨增厚、并指畸形、多指畸形、指甲生长受损 小手指短或弯曲 无名指比二指短。
腿	脚长增加，扁平足 关节过度活动（膝关节过度伸展，足部屈曲>45'） 静脉曲张、静脉瓣膜功能不全 习惯性关节脱位和半脱位 凉鞋状的缝隙 腿部呈X形和O形弯曲

注：每种表型根据其严重程度评定为0至3分（0 - 无表型；1 - 轻微；2 - 中等；3 - 表型特征严重程度显著）。得分超过30分的儿童存在具有诊断意义的CTD体征组合。计算时仅评估客观检查获得的分数。得分超过50分，则可考虑为分化型CTD。

最常见的症状与心脏和植物神经症状有关。疾病症状的主要结构是头痛（28.6%）、反复支气管阻塞（19.3%）、咳嗽（19.3%）、鼻呼吸困难（17.6%）、腹痛（16.8%）、皮疹（12.6%）、关节痛（10.9%）、疲劳加剧（10.9%）、低热（10.1%）。

在主要诊断结构中，值得注意的是过敏性疾病出现的频率很高，占25.2％的儿童（其中最常见的是支气管哮喘 - 占该组的18.5％）；其次是神经循环功能障碍 - 20.2％。排在第三位的是肌肉骨骼系统和结缔组织疾病，占15.1％（CTD占该组的10.9％）。10.1％的儿童被确诊为消化系统疾病。所有儿童都有伴随诊断，绝大多数儿童不止一种。肌肉骨骼系统和结缔组织疾病占37.0％，非传染性疾病占19.3％，呼吸系统传染病占27.7％，过敏占23.5％，胃肠道疾病占20.2％，神经系统疾病占16.8％。

99.1%的患儿（平均每名患儿2.2个心电图现象）可检出心电图特征。代谢性疾病（61.8%）、右束支传导阻滞（39.1%）、窦性心律失常（30.1%）、异位心律（27.3%）、电位置偏移（25.5%）、早期心室复极综合征（24.5%）、电轴右移（20.0%）。98.7%的患儿（平均每名患儿1.8个）可通过超声心动图发现轻微心脏异常。最常见的异常是左心室腔内存在腱索（60.0%）、I 级二尖瓣脱垂（41.9%）、I 级三尖瓣脱垂（26.7%）、肺动脉瓣脱垂（10.7%）和瓦尔萨尔瓦窦扩张（10.7%），这大大超过了超声心动图发现的人群频率。

胃肠道超声检查发现 37.7% 的患儿有病变（平均每位患儿 0.72 处发现）。胆囊变形（29.0%）、脾副叶（3.5%）、胰腺和胆囊壁回声增强、运动障碍和胆囊低血压（各占 1.76%），其他病变（占 7.9%）。肾脏超声检查诊断出 23.5% 的患儿有病变（平均 0.59 处发现）。肾脏活动过度（6.1%）、肾盂扩张（5.2%）、肾盂肾盏系统加倍和肾下垂（各占 3.5%）、肾积水（2.6%）、其他病变（占 7%）。

39.5%（平均每位受检者0.48例）患儿存在神经超声异常：19.8%患儿存在侧脑室双侧扩张，13.6%患儿侧脑室不对称，6.2%患儿存在单侧扩张，8.6%患儿存在其他异常。X线和超声检查发现颈椎异常发生率较高（81.4%，平均每位受检者1.63例）：46.8%患儿存在颈椎不稳，44.1%患儿存在颈椎侧弯， 22.0%_患儿存在C、C2颅骨半脱位，18.6%患儿存在C1发育不全，15.3%患儿存在Kimmerle畸形，17.0%患儿存在其他异常。76.9%的患儿（平均每位受检者1.6例）存在头部主要血管超声多普勒异常。椎动脉血流不对称发生率为50.8%，颈内动脉血流不对称发生率为32.3%，颈总动脉血流不对称发生率为16.9%，颈静脉血流不对称发生率为33.8%，其他异常发生率为23.1%。血小板聚集功能检查中，73.9%的儿童存在异常，该组平均值低于参考值。

因此，检查结果可被描述为多器官疾病，最常见的是心血管、神经和肌肉骨骼系统疾病。除了 CTD 的复杂表型体征外，每个儿童还具有多种器官和系统疾病的体征：心电图变化、轻微心脏异常、颈椎变化和血流不对称、内脏器官的结构特征、骨密度下降。平均每个儿童具有 8 种以上的这些特征（4 种来自心脏；1.3 种来自腹部器官；3.2 种来自颈椎和血管）。其中一些可归类为功能性（心电图变化、超声多普勒显示血流不对称、颈椎不稳定、胆囊变形），其他则是形态性的（颈椎发育不全和半脱位、轻微心脏异常、骨密度下降）。

骨密度（BMD）下降可能在早期骨软骨病、脊柱侧弯和颈椎血管疾病的发生发展中发挥重要作用。UCTD是儿童神经循环功能障碍的主要病因。其发生的最初背景是血管内皮下层薄弱、发育异常以及椎骨韧带结构弱化。因此，分娩期间颈椎出血和损伤很常见。骨重塑和骨形成过程75-85%受遗传控制。应从青少年时期开始紧急努力减少老年骨折的发生率（此年龄段2/3为椎骨和股骨骨折），并预防晚期骨质疏松症。