威尔逊-科诺瓦洛夫病 - 发病机制

威尔逊-科诺瓦洛夫病是由肝脏中铜蓝蛋白（铜氧化酶）合成的基因缺陷引起的，该蛋白与α2球蛋白相关。铜蓝蛋白的重要性在于它使血液中的铜保持结合状态。人体每天通过食物摄入约2-3毫克铜，其中约一半在肠道中被吸收，进入血液，与铜蓝蛋白结合，被输送到组织并被特异性的脱辅基酶所吸收。

铜参与造血和骨骼形成。少量铜以离子形式存在于血液中，并通过尿液排出。

当铜蓝蛋白合成受阻时，与铜蓝蛋白无关的铜的血浓度会升高，并开始沉积在肝脏、肾脏、脑、胰腺等器官和组织中。肠道对铜的吸收增加也促进了这一过程，这在本病中也有体现。铜的积累会抑制氧化酶巯基的活性，干扰组织呼吸和糖酵解，并对脑产生毒性作用。

分子遗传机制

该疾病以常染色体隐性方式遗传。其患病率约为 1:30,000，携带缺陷基因的频率为 1:90。威尔逊氏病的基因位于 13 号染色体的长臂上；它已被克隆和研究。该基因编码铜转运 ATP 酶，该酶可结合 6 个铜原子。该载体在细胞内的位置和确切功能尚不清楚。它可能参与铜随胆汁排泄或转移到铜蓝蛋白。目前，已在威尔逊氏病中发现了 25 多种不同的基因突变。其中大多数导致 ATP 酶功能域的变化，而不是铜结合区域的改变。在许多患者中，无法识别突变。有一种假设是，如果突变导致功能域受到破坏，则该疾病会在更早的年龄显现。大多数患者每条染色体上的突变情况各不相同，因此很难建立表型和基因型之间的对应关系。突变的多样性使得对个体患者进行研究以确诊并不合适。

单倍型分析是对位于13号染色体缺陷基因附近的微卫星标记等位基因的研究，它在确定该基因的位点方面发挥了重要作用。然而，即使在缺陷基因克隆之后，这种分析仍然意义非凡，它被用于排除患者兄弟姐妹中威尔逊氏病的患病风险，或确定他们是否为缺陷基因的纯合子或杂合子，或是否与常态相符。

这很重要，因为杂合子携带者不会患上这种疾病。单倍型与某些突变之间存在联系，这有助于识别新的突变。

LEC（Long-Evans Cinnamon）大鼠是研究威尔逊氏病的天然模型。它们在出生后几个月内表现出明显的肝脏铜沉积、血清铜蓝蛋白水平低以及急性和后期慢性肝炎。青霉胺可以预防这些变化。这些近交系大鼠的基因缺陷是基于铜转运ATPase基因的缺失，该基因与威尔逊氏病基因同源。

在威尔逊氏病患者以及动物实验中，胆汁中铜排泄减少，导致肝脏和其他组织中积累了毒性剂量的铜。脂质过氧化会导致线粒体损伤，而维生素E实验可以减轻这种损伤。

正常情况下，新生儿肝脏铜水平显著升高，血清铜蓝蛋白水平下降。新生豚鼠的组织铜水平和血浆铜结合蛋白水平很快就会变得与成年豚鼠相似。目前尚不清楚这一过程是否与威尔逊病基因活性的变化有关。

病理形态学

肝

肝组织变化的程度各不相同——从门脉周围纤维化到亚大块坏死和严重的大结节性肝硬化。

组织学检查可见肝细胞气球样变性和多核化，糖原积聚，以及肝细胞核糖原空泡化。肝细胞脂肪浸润是其特征性表现。库普弗细胞通常肿大。部分患者这些改变尤为明显，可检测到马洛里小体，其形态学特征类似于急性酒精性肝炎。部分患者肝脏可出现慢性肝炎的特征性改变。威尔逊氏病的肝脏组织学改变不具有诊断意义，但在年轻的肝硬化患者中发现上述改变，则可怀疑该病。

利用红酸或罗丹明染色检测铜的方法不可靠，因为铜分布不均匀，且在再生结节中缺失。铜的积累通常发生在门管区周围的肝细胞中，并伴有非典型脂褐素沉积的出现。

电子显微镜

即使在无症状病例中，也能检测到自噬空泡和大型变异的线粒体。脂肪浸润可能与线粒体损伤有关。胞间隙可见胶原纤维浸润，以及亮色和暗色肝细胞。

其他器官受损

在肾脏中检测到脂肪和水样变化，以及近端肾小管中的铜沉积。

Kayser-Fleischer环是由角膜后表面周边的 Descemet 膜中含铜颜料沉积形成的。