β地中海贫血

β-地中海贫血是一组异质性疾病，其特征是β-珠蛋白链合成减少或缺失。根据病情严重程度，β-地中海贫血可分为三种类型：重度、中度和轻度。临床表现的严重程度与珠蛋白链失衡的程度成正比。根据β-珠蛋白链合成减少的程度，可分为：

• β ⁰地中海贫血 (β ⁰ -thal)，其中完全不存在 β 珠蛋白链的合成；
• β ^{+ -}地中海贫血（β ⁺ -thal），其中β珠蛋白链的合成得以保留。

β地中海贫血是最常见的地中海贫血类型，是由β链生成减少引起的。

该基因在地中海盆地（尤其是意大利、希腊和地中海岛屿）的族群中很常见，也出现在土耳其、印度和东南亚地区。3% 至 8% 的意大利或希腊裔美国人以及 0.5% 的黑人裔美国人携带 β-地中海贫血基因。该疾病的散发病例在世界各地都有发现；它们是自发突变或由 β-地中海贫血基因高频率地区引入的。地中海贫血在阿塞拜疆和格鲁吉亚的多个地区流行。与镰状细胞基因一样，地中海贫血基因与增强的疟疾抵抗力有关，这或许可以解释该疾病的地理分布。

β地中海贫血的病因

β地中海贫血是由11号染色体上β珠蛋白基因座的多个突变引起的，这些突变会破坏β珠蛋白链的合成。目前已描述了超过100种突变，导致基因表达的各个阶段受阻，包括转录、mRNA加工和翻译。限制mRNA转录的启动子突变和破坏mRNA剪接的突变通常会减少β链的合成（β ⁺地中海贫血），而导致β珠蛋白链合成过早终止的编码区无义突变则会导致β珠蛋白链完全缺失（β0^地中海贫血）。

β地中海贫血的发病机制

β-地中海贫血的发病机制与无法合成足量的正常血红蛋白以及由于β链数量不足而形成的相对难溶的α链四聚体有关。低色素小细胞性贫血是由于血红蛋白合成不足而发生的，α珠蛋白链的不平衡积累导致形成α4四聚体，_这些四聚体会沉淀在发育和成熟的红细胞中。网状内皮系统细胞会从红细胞中清除细胞内的血红蛋白沉淀，从而损害红细胞，缩短其寿命，并破坏骨髓中的红细胞以及脾脏中的网织红细胞和外周血中的红细胞，从而导致溶血。在β0-半乳糖苷酶缺乏症中，红细胞中胎儿血红蛋白（HbF，OC2Y2 _）会^过量积聚。部分患者的糖化血红蛋白（HbA ₂，a ₂ 5 ₂ ）含量也会升高。HbF对氧的亲和力增强，导致组织缺氧加剧，并影响儿童的生长发育。溶血会导致明显的红细胞增生和造血带体积显著扩大，进而引发骨骼异常。无效红细胞生成（骨髓中红细胞的破坏）会导致铁吸收增加，因此即使未接受输血的地中海贫血患者也可能出现病理性铁超载。

轻型β地中海贫血

该病是由第11对染色体中仅一条染色体发生单个β地中海贫血突变引起的。杂合子患者通常无症状，血红蛋白水平相当于正常值的下限或略有降低。MCV和MCH指数分别降低至正常水平的60-70 fl（正常值为85-92 fl）和20-25 pg（正常值为27-32 pg）。

血液学特征还包括：

• 小红细胞症；
• 低色素沉着；
• 外周血红细胞呈靶形状，嗜碱性穿刺，红细胞不均一；
• 骨髓红系轻度扩张。

脾脏肿大很少发生，且通常较为轻微。

血象显示不同程度的低色素性再生亢进性贫血。典型病例在输血纠正贫血前血红蛋白水平低于50 g/l。中间型地中海贫血患者无需输血，血红蛋白水平即可维持在60-80 g/l。血涂片显示红细胞管色性增生、小细胞增多以及大量形状奇特的碎片状异形细胞和靶细胞。外周血中可见大量正核细胞（有核细胞），尤其是在脾切除术后。

生化检查：高间接胆红素血症；血清铁水平升高，同时血清铁结合能力下降。乳酸脱氢酶水平升高，提示红细胞生成无效。

其特征性生化特征是红细胞中胎儿血红蛋白水平升高。在出生后最初几年，其水平超过70%，但随着儿童成长，其水平开始下降。血红蛋白A2水平_{约为3%，但HbA2}与HbA的比率显著升高。轻型地中海贫血患者的HbF水平升高至2-6%， _HbA2水平升高至3.4-7%，这具有诊断价值；一些患者的_HbA2水平正常，HbF水平在15-20%之间（即所谓的胎儿血红蛋白水平升高的β-地中海贫血变异型）。

重型地中海贫血（库利贫血）是β等位基因（J-地中海贫血）的纯合形式，表现为严重的进行性溶血性贫血。重型地中海贫血的症状通常在出生后第一年的下半年开始出现。患者皮肤明显苍白、黄疸、严重贫血（血红蛋白 - 60-20 g/l，红细胞 - 高达 2 x 10 ¹² /l）。生长迟缓和骨骼系统变化，尤其是颅骨的变化是其特征。患者的颅骨变形，导致形成“库利贫血患者的面部特征” - 头骨高耸、上颌增大、眼窝远离、眼窝呈蒙古样、门牙和犬齿突出，并伴有咬合障碍。在 X 射线上，颅窦区域的颅骨具有特征性的“毛发倒竖”外观——“毛茸茸的头骨”或“刺猬”症状，即所谓的针状骨膜增生症。在长管状骨中，骨髓腔扩张，皮质层变薄，病理性骨折常见。

重型地中海贫血的早期症状是脾脏和肝脏明显肿大，这是由于髓外造血和含铁血黄素沉着所致。在白细胞减少和血小板减少的背景下，脾功能亢进的发生发展，常伴有感染性并发症，并出现继发性出血综合征。

由于内分泌失调，年龄较大的儿童会出现生长迟缓，并且很少能进入青春期。

该疾病的一个严重并发症是含铁血黄素沉着症。含铁血黄素沉着症和黄疸会在苍白的背景下导致皮肤呈现绿褐色。肝脏含铁血黄素沉着症最终会导致纤维化，并发感染，最终导致肝硬化。糖尿病会使胰腺纤维化变得更加复杂。心肌含铁血黄素沉着症会导致心力衰竭；心包炎和充血性慢性心力衰竭等疾病常常导致患者进入终末期。

未经治疗的患者或仅在贫血和溶血加重期间输血且输血频率不足的患者，会出现骨髓内外红细胞生成组织增生。骨髓中红系生殖细胞数量的增加并非真正的生殖细胞增生，而是由于缺陷红系成分的积累。这些细胞数量的增加是由于红系有核细胞显著增多，而非其成熟和分化所致。骨髓中积累了大量无法分化且被破坏的细胞，也就是说，观察到了显著程度的无效红细胞生成。更广泛地说，无效红细胞生成不仅被理解为有核红细胞髓内溶解的过程，而且还被理解为功能缺陷的红细胞释放到外周血中、贫血和网织红细胞增多症的缺失。

依赖持续输血的患者通常在20岁左右死亡，只有少数人能活到30岁。根据存活率，纯合β-地中海贫血的严重程度分为三个等级：重度，从儿童出生后的头几个月开始发病，并很快导致死亡；慢性，最常见的疾病类型，儿童可存活至5-8岁；轻度，患者可存活至成年。

^{中间型地中海贫血（β 0}和β ⁺突变的组合）。

该术语指的是临床表现介于重度β-地中海贫血和轻度β-地中海贫血之间的患者；患者通常遗传两种β-地中海贫血突变：一种是弱突变，一种是重度突变。临床上可观察到黄疸和中度脾肿大；血红蛋白水平为70-80克/升。由于没有重度贫血，患者无需持续输血，但输血疗法有助于预防明显的外观缺陷和骨骼异常。即使不定期输血，这些患者体内仍会滞留大量铁，这可能导致含铁血黄素沉着症。通常需要进行脾切除术。

患者构成一个异质群体：一些患者为纯合型地中海贫血病，另一些患者则是地中海贫血基因与其他地中海贫血变体（β、5、血红蛋白 Lepore）基因组合的杂合携带者。

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