导致囊性纤维化的原因是什么？

囊性纤维化的病因是位于7号染色体长臂中部的囊性纤维化跨膜传导调节器（CFTR）基因突变。由于该基因突变，外分泌腺分泌的分泌物变得过于粘稠，从而导致该病的发病。目前已发现超过1000种不同的突变变体，导致该病的症状严重程度各异。

纯合状态下的基因突变会导致上皮细胞膜上形成氯离子通道的蛋白质合成中断，从而导致氯离子的被动运输。由于这种病理，外分泌腺会分泌出高浓度电解质和蛋白质的粘稠分泌物。

最严重的是支气管肺系统和胰腺的病变。囊性纤维化通常伴有呼吸道受累，但早期肺部病变通常发生在患儿5-7周后，表现为支气管黏液腺肥大和杯状细胞增生。支气管自洁功能受损，导致致病菌群增生和炎症（细支气管炎和支气管炎）。随后，出现黏膜水肿、继发性支气管痉挛和支气管腔缩小，粘稠的支气管分泌物增多，黏液纤毛清除功能逐渐恶化，形成支气管阻塞的恶性循环。

胃肠道疾病的发病机制中，分泌功能障碍起着主要作用，其表现为水电解质减少、胰液增稠、流出困难和滞留，从而导致排泄管扩张、腺体组织萎缩和纤维化。胰腺的这些变化逐渐发展，在2-3年内达到完全瘢痕形成阶段。胰酶（脂肪酶、胰蛋白酶和淀粉酶）排泄到肠腔内受到干扰。

最早且最严重的肠道症状是胎粪性肠梗阻（粘稠胎粪积聚导致回肠末端阻塞），其病因是胰腺功能不全和小肠腺体功能障碍。文献报道，5%-15%（平均6.5%）的患者会出现胎粪性肠梗阻，这被认为是严重囊性纤维化的征兆。

几乎所有不同年龄段的患者都会出现肝胆系统的变化，这些变化通常在很长一段时间内没有症状。

囊性纤维化会发生什么？

支气管系统

呼吸道黏膜的杯状细胞和腺体会产生大量分泌物。囊性纤维化患者的分泌物粘度增加，导致其在支气管和细支气管腔内积聚，并导致其完全或部分阻塞。囊性纤维化患者通常在儿童期（通常在出生后一岁）肺部就已经形成了致病菌和机会性细菌繁殖的条件。抗菌保护机制，包括主动黏膜纤毛清除功能，通常能够抵抗外部致病因子，抑制和预防感染的发展，但在囊性纤维化患者中失效。在呼吸道病毒感染的背景下，局部防御机制尤其会急剧减弱，为致病微生物（例如金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌）的入侵“打开大门”。黏稠黏液的积聚是微生物的滋生地，微生物繁殖会导致化脓性炎症。在黏液纤毛清除功能受损的情况下，阻塞会加剧，导致病情恶化，组织损伤加剧，形成“阻塞-感染-炎症”的恶性循环。

通常，感染下呼吸道的第一个细菌是金黄色葡萄球菌（它最常从出生后头几年囊性纤维化患儿的痰液中分离出来）。之后，铜绿假单胞菌出现在致病菌群中。如果在6个月以下儿童的痰液中检测到铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和其他致病菌，我们可以肯定地说，这些微生物已在儿童下呼吸道慢性定植。铜绿假单胞菌引起的慢性感染过程通常伴有下呼吸道损伤症状的加重和肺功能的进行性恶化。一些病原体能够转化为粘液形式，对免疫防御因子和抗菌药物具有抗性。随着下呼吸道慢性感染过程的发展，铜绿假单胞菌几乎不可能完全清除。

在呼吸道病毒感染的背景下，囊性纤维化患者经常感染流感嗜血杆菌，从而导致严重的呼吸系统疾病。伯克霍尔德菌在囊性纤维化患者下呼吸道损伤中的作用日益增强。大约三分之一的患者在感染伯克霍尔德菌的背景下，支气管肺部系统的感染和炎症过程经常加剧。出现所谓的血清综合征，其特征是暴发性肺炎和败血症（提示预后不良）。在其他患者中，伯克霍尔德菌对疾病进程没有显著影响。痰液中存在伯克霍尔德菌表明，发生铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌重叠感染的风险很高。

有时，在囊性纤维化患者的痰液中会发现其他致病微生物群落的代表——肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、嗜毛细管原菌属，它们在囊性纤维化发病机制中的作用尚未明确确定。

囊性纤维化患者也常合并肺部真菌感染。烟曲霉菌会导致囊性纤维化患者最严重且临床上最明显的肺部真菌病——过敏性支气管肺曲霉病，其发病率为0.6%至11%。如果未能及时诊断和治疗，真菌感染会并发近端支气管扩张，从而导致通气障碍的严重程度迅速加重。

根据 S. Verhaeghe 等人（2007 年）的研究，囊性纤维化胎儿的肺组织中促炎细胞因子浓度升高，这表明炎症过程在感染发展之前就已发生。铜绿假单胞菌在下呼吸道的长期定植会加剧免疫紊乱。这些微生物在繁殖过程中会产生以下毒力因子：

• 损害下呼吸道上皮；
• 刺激炎症介质的产生；
• 增加毛细血管通透性；
• 刺激白细胞浸润肺组织。

胰腺

胰管可能会被分泌物凝块堵塞，这种情况通常发生在婴儿出生前。这会导致腺泡细胞产生的胰酶无法到达十二指肠，随着时间的推移，这些酶会在堵塞的胰管中积聚并被激活，从而导致胰腺组织自溶。通常，在出生后的第一个月，胰腺就看起来像一簇囊肿和纤维组织（因此该疾病又被称为囊性纤维化）。由于胰腺外分泌部分的破坏，消化和吸收过程（主要是脂肪和蛋白质）会受到干扰，导致脂溶性维生素（A、D、E 和 K）缺乏，如果不及时治疗，会导致儿童身体发育迟缓。囊性纤维化跨膜传导调节基因的某些突变会导致胰腺功能缓慢改变，其功能会维持多年。

胃肠道

胎粪性肠梗阻是指远端小肠因粘稠的胎粪而堵塞。它是新生儿囊性纤维化的一种并发症，由于小肠钠、氯和水的转运障碍而发生，并常导致小肠闭锁。肠壁因内容物过度膨胀而可能破裂，导致胎粪性腹膜炎（通常在婴儿出生前就已发生）。

肠腺分泌的高黏度分泌物可与粪便一起阻塞儿童和成人的肠腔。最常见的是，导致肠梗阻的急性、亚急性或慢性梗阻发生在小肠远端和大肠近端。小肠套叠常导致囊性纤维化患儿发生肠梗阻。

囊性纤维化患者的胃食管反流通常是由于胃内容物排泄延迟、盐酸生成增多以及胃蠕动功能受损所致。服用某些降低下食管括约肌张力的药物（例如茶碱、沙丁胺醇）或接受某些物理疗法也会加剧胃食管反流。胃内容物反复或持续反流至食管会导致不同程度的食管炎，有时甚至会发展为巴雷特食管。高水平胃食管反流可能导致胃内容物吸入，并引发吸入性肺炎。

皮肤

囊性纤维化患者的汗腺分泌物中氯化钠含量约为正常值的5倍。这种汗腺功能的变化在患者出生时即可察觉，并会持续一生。在炎热气候下，汗液中氯化钠的过度流失会导致电解质失衡和代谢性碱中毒，从而易导致中暑。

生殖系统

囊性纤维化男性因精索先天缺失、萎缩或阻塞而出现原发性无精子症。一些携带囊性纤维化跨膜传导调节基因突变杂合子的男性也存在类似的性腺结构和功能异常。

女性生育能力下降是由于宫颈粘液粘度增加，导致精子难以从阴道迁移。