肾上腺皮质激素的合成、分泌和代谢

肾上腺合成的主要类固醇化合物的化学结构差异源于碳原子饱和度的差异以及附加基团的存在。为了命名类固醇激素，不仅使用系统的化学命名法（通常相当繁琐），还会使用一些较为简单的名称。

合成类固醇激素的初始结构是胆固醇。类固醇的产量取决于催化相应转化各个阶段的酶的活性。这些酶位于细胞的不同部分——线粒体、微粒体和胞质溶胶。用于合成类固醇激素的胆固醇在肾上腺中由乙酸盐形成，部分胆固醇随肝脏合成的低密度脂蛋白 (LDL) 或高密度脂蛋白 (HDL) 分子一起进入肾上腺。这些细胞中不同来源的胆固醇在不同条件下的动员方式不同。因此，在促肾上腺皮质激素 (ACTH) 急性刺激下，类固醇激素的产量增加，是由这些酯水解形成的少量游离胆固醇转化而来。同时，乙酸盐合成胆固醇的量也增加。相反，肾上腺皮质长期受到刺激时，胆固醇合成会减少，其主要来源是血浆脂蛋白（在LDL受体数量增加的背景下）。在无β脂蛋白血症（缺乏LDL）的情况下，肾上腺对促肾上腺皮质激素（ACTH）的反应是皮质醇释放量低于正常水平。

在线粒体中，胆固醇转化为孕烯醇酮，后者是所有脊椎动物类固醇激素的前体。孕烯醇酮的合成是一个多阶段过程。它限制肾上腺类固醇的生物合成速率，并受促肾上腺皮质激素 (ACTH)、血管紧张素 II 和钾离子（见下文）的调控。在肾上腺皮质的不同区域，孕烯醇酮会经历不同的转化过程。在球状带中，它主要转化为孕酮，然后转化为 11-脱氧皮质酮 (DOC)；在束状带中，它转化为 17α-氧孕烯醇酮，后者是皮质醇、雄激素和雌激素的前体。在皮质醇合成途径中，17α-羟基孕酮由17α-羟基孕烯醇酮形成，后者依次被21-和11β-羟化酶羟基化为11-脱氧皮质醇（皮质醇酮或化合物S），然后（在线粒体中）羟基化为皮质醇（氢化可的松或化合物F）。

肾上腺皮质球状带的主要产物是醛固酮，其合成途径包括孕酮、DOC、皮质酮（化合物B）和18-羟基皮质酮的中间阶段。后者在线粒体18-羟基类固醇脱氢酶的作用下获得醛基。该酶仅存在于球状带中。另一方面，球状带缺乏17α-羟化酶，这阻止了皮质醇在该区域的形成。DOC可在皮质的三个区域合成，但束状带中的合成量最大。

束状区和网状区的分泌产物中还有具有雄激素活性的 C-19 类固醇：脱氢表雄酮 (DHEA)、硫酸脱氢表雄酮 (DHEA-S)、雄烯二酮（及其 11beta 类似物）和睾酮。它们均由 17a-氧孕烯醇酮形成。从数量上讲，肾上腺的主要雄激素是 DHEA 和 DHEA-S，它们可以在腺体中相互转化。DHEA 是在 17a-羟化酶的参与下合成的，而这种酶在肾小球区中不存在。肾上腺类固醇的雄激素活性主要归因于它们能够转化为睾酮。肾上腺本身产生的这种物质以及雌激素（雌酮和雌二醇）非常少。然而，肾上腺雄激素可以作为皮下脂肪、毛囊和乳腺中雌激素的来源。在肾上腺皮质的胎儿区，3β-羟基类固醇脱氢酶活性缺失，因此主要产物是脱氢表雄酮（DHEA）和脱氢表雄酮-S（DHEA-S），它们在胎盘中转化为雌激素，提供母体90%的雌三醇产量以及50%的雌二醇和雌酮。

肾上腺皮质的类固醇激素以不同的方式与血浆蛋白结合。就皮质醇而言，血浆中90-93%的激素与皮质醇结合。其中约80%的结合是由于特定的皮质类固醇结合球蛋白（皮质醇转运蛋白），该球蛋白对皮质醇具有很高的亲和力。少量皮质醇与白蛋白结合，极少量与其他血浆蛋白结合。

皮质醇转运蛋白在肝脏中合成。它是一种糖基化蛋白，相对分子量约为50,000，在健康人体内可与高达25 μg%的皮质醇结合。因此，在高浓度的皮质醇水平下，游离皮质醇的水平将不再与其在血浆中的总含量成比例。因此，当血浆中皮质醇的总浓度为40 μg%时，游离激素的浓度（约10 μg%）将比总皮质醇浓度10 μg%时高10倍。由于皮质醇转运蛋白对皮质醇的亲和力最强，通常只与这种类固醇结合。但在妊娠末期，与皮质醇转运蛋白结合的类固醇中，高达25%的类固醇会转化为孕酮。在先天性肾上腺增生症中，当后者产生大量的皮质酮、孕酮、11-脱氧皮质醇、DOC 和 21-脱氧皮质醇时，类固醇与皮质素转运蛋白结合的性质也可能发生改变。大多数合成的糖皮质激素与皮质素转运蛋白的结合力较弱。其血浆水平受多种因素（包括激素因素）调节。因此，雌激素会增加这种蛋白质的含量。甲状腺激素具有类似的特性。在糖尿病和许多其他疾病中，皮质素转运蛋白的水平会升高。例如，肝脏和肾脏（肾病）的变化会伴随血浆皮质素转运蛋白含量的降低。皮质素转运蛋白的合成也可能受到糖皮质激素的抑制。这种蛋白质水平的基因决定的波动通常不会伴有皮质功能亢进或减退的临床表现。

与皮质醇和其他一些类固醇不同，醛固酮并不与血浆蛋白发生特异性相互作用。它与白蛋白、皮质醇转运蛋白以及红细胞的结合力非常弱。在生理条件下，该激素总量只有约50%与血浆蛋白结合，其中10%与皮质醇转运蛋白结合。因此，即使皮质醇水平升高且皮质醇转运蛋白完全饱和，游离醛固酮水平也可能仅发生轻微变化。醛固酮与皮质醇转运蛋白的结合力强于与其他血浆蛋白的结合力。

除睾酮外，肾上腺雄激素主要与白蛋白结合，且结合力较弱。而睾酮几乎完全（98%）与睾酮-雌二醇结合球蛋白发生特异性相互作用。后者在血浆中的浓度在雌激素和甲状腺激素的影响下升高，而在睾酮和睾酮-雌二醇结合球蛋白（STH）的影响下降低。

疏水性类固醇经肾脏过滤，但几乎全部（95% 的皮质醇和 86% 的醛固酮）在肾小管中被重吸收。它们通过尿液排出需要酶促转化，以增加其溶解度。它们主要被还原为酮基转化为羧基，C-21 基团转化为酸性形式。羟基能够与葡萄糖醛酸和硫酸相互作用，这进一步增加了类固醇的水溶性。在类固醇代谢的众多组织中，肝脏是最重要的代谢场所，在妊娠期则为胎盘。部分代谢后的类固醇会进入肠道，在那里被重新吸收，既可以保持原样，也可以被修饰。

皮质醇从血液中消失，半衰期为70-120分钟（取决于给药剂量）。每天约有70%的标记激素通过尿液排出；90%的标记激素在3天内随尿液排出。约3%的标记激素通过粪便排出。未改变的皮质醇在排出的标记化合物中占不到1%。激素降解的第一个重要阶段是第4位和第5位碳原子之间双键的不可逆还原。该反应产生的5α-二氢皮质醇比其5β形式多5倍。在3-羟基类固醇氢化酶的作用下，这些化合物迅速转化为四氢皮质醇。皮质醇11β-羟基的氧化导致可的松的形成。原则上，这种转化是可逆的，但由于肾上腺产生的可的松量较少，因此转化过程倾向于形成这种特殊的化合物。可的松的后续代谢与皮质醇类似，经历二氢化物和四氢化物阶段。因此，尿液中这两种物质的代谢物比例也保持不变。皮质醇、可的松及其四氢化物衍生物还可以进行其他转化，包括生成皮质醇和皮质酮、皮质醇和皮质醇酸（21 位氧化）以及 17 位侧链氧化。此外，还可以生成皮质醇和其他类固醇的 β-羟基化代谢物。在儿童以及多种病理条件下，皮质醇代谢的这一途径至关重要。5-10% 的皮质醇代谢物为 C-19、11-羟基和 17-酮类固醇。

醛固酮在血浆中的半衰期不超过15分钟。它几乎在一次血液循环中被肝脏完全吸收，尿液中发现的天然激素不足0.5%。约35%的醛固酮以葡萄糖醛酸四氢醛固酮的形式排泄，20%以葡萄糖醛酸醛固酮的形式排泄。这种代谢物被称为酸不稳定代谢物，或3-氧代结合物。部分醛固酮以21-脱氧四氢醛固酮的形式在尿液中发现，它是由在肠道菌群作用下随胆汁排出的四氢醛固酮形成的，并被重新吸收到血液中。

超过 80% 的雄烯二酮和仅约 40% 的睾酮通过肝脏一次血液循环被消除。大部分雄激素结合物随尿液排出，一小部分经肠道排出。脱氢表雄酮 (DHEA-S) 可以不经改变地排出体外。DHEA 和 DHEA-S 能够通过 7 位和 16 位羟基化或将 17-酮基转化为 17-羟基而进一步代谢。DHEA 也会不可逆地转化为雄烯二酮。后者可以转化为睾酮（主要在肝脏外），以及雄酮和乙胆烷醇酮。这些类固醇的进一步还原会导致雄烷二醇和乙胆烷二醇的形成。靶组织中的睾酮会转化为5a-双氢睾酮，后者不可逆地失活，转化为3a-雄烷二醇，或可逆地转化为5a-雄烯二酮。这两种物质都可以转化为雄酮。上述每种代谢物都能形成葡萄糖醛酸苷和硫酸盐。男性血浆中的睾酮和雄烯二酮的消失速度比女性快2-3倍，这可能是由于性类固醇对血浆中睾酮-雌二醇结合蛋白水平的影响所致。

肾上腺皮质激素的生理作用及其作用机制

肾上腺产生的化合物影响着许多代谢过程和身体功能。糖皮质激素和盐皮质激素的名称本身就表明它们在调节代谢的各个方面发挥着重要作用。

过量的糖皮质激素会增加肝脏的糖原形成和葡萄糖生成，并减少外周组织对葡萄糖的吸收和利用。这会导致高血糖症和葡萄糖耐量下降。相反，糖皮质激素缺乏会降低肝脏葡萄糖的生成并增加胰岛素敏感性，从而导致低血糖症。糖皮质激素的作用与胰岛素相反，在类固醇高血糖症的情况下，胰岛素的分泌会增加。这会导致空腹血糖水平恢复正常，尽管碳水化合物耐受性受损可能会持续存在。在糖尿病中，过量的糖皮质激素会加重葡萄糖耐受性受损，并增加身体对胰岛素的需求。在Addison病中，由于血糖水平的升高幅度较小，葡萄糖摄入后释放的胰岛素较少，因此低血糖的趋势得到缓解，空腹血糖水平通常保持正常。

糖皮质激素刺激肝糖生成的原因在于其对肝脏糖异生过程、外周组织糖异生底物的释放以及其他激素的糖异生作用的影响。因此，在营养充足的肾上腺切除动物中，基础糖异生得以保留，但在胰高血糖素或儿茶酚胺作用下其糖异生能力丧失。在饥饿动物或糖尿病动物中，肾上腺切除会导致糖异生强度降低，而皮质醇的引入可以恢复糖异生强度。

在糖皮质激素的作用下，几乎所有糖异生阶段都会被激活。这些类固醇会增加肝脏中蛋白质的总体合成，并增加多种转氨酶的生成。然而，对于糖皮质激素的作用而言，最重要的糖异生阶段似乎发生在转氨反应之后，在磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的作用水平上，而皮质醇存在时，这些酶的活性会增强。

在肌肉、脂肪和淋巴组织中，类固醇不仅抑制蛋白质合成，还会加速其分解，从而导致氨基酸释放到血液中。在人类中，糖皮质激素的急性作用表现为血浆中支链氨基酸含量的选择性和显著增加。随着类固醇的长期作用，只有丙氨酸水平升高。在饥饿的背景下，氨基酸水平仅短暂增加。糖皮质激素的快速作用可能是通过其抗胰岛素作用来解释的，而丙氨酸（糖异生的主要底物）的选择性释放是由于直接刺激了组织中的转氨过程。在糖皮质激素的影响下，脂肪组织中甘油的释放（由于刺激脂肪分解）和肌肉中乳酸的释放也增加。脂肪分解的加速会导致血液中游离脂肪酸的流量增加，尽管它们不能作为糖异生的直接底物，但通过为该过程提供能量，可以节省可转化为葡萄糖的其他底物。

糖皮质激素在碳水化合物代谢领域的一个重要作用是抑制外周组织（主要是脂肪和淋巴组织）对葡萄糖的吸收和利用。这种作用甚至可能早于刺激糖异生，因此，即使肝脏没有增加葡萄糖生成，皮质醇给药后血糖也会升高。也有数据显示，糖皮质激素可以刺激胰高血糖素分泌并抑制胰岛素分泌。

伊森科-库欣综合征患者体内脂肪的重新分布（脂肪沉积在颈部、面部和躯干，四肢脂肪消失）可能与不同脂肪库对类固醇和胰岛素的敏感性不同有关。糖皮质激素促进其他激素（生长激素、儿茶酚胺）的脂肪分解作用。糖皮质激素对脂肪分解的作用是通过抑制脂肪组织中葡萄糖的吸收和代谢来实现的。结果，脂肪酸重新酯化所需的甘油量减少，更多的游离脂肪酸进入血液。后者导致酮症倾向。此外，糖皮质激素可以直接刺激肝脏中的酮体生成，这在胰岛素缺乏的情况下尤为明显。

糖皮质激素对特定RNA和蛋白质合成的影响已在单个组织中得到详细研究。然而，它们在体内也有更普遍的作用，具体表现为刺激肝脏中RNA和蛋白质的合成，抑制其合成，并刺激其在外周组织（如肌肉、皮肤、脂肪和淋巴组织、成纤维细胞，但不影响大脑或心脏）中的分解。

与其他类固醇化合物一样，糖皮质激素最初通过与细胞质受体相互作用，直接作用于人体细胞。它们的分子量约为 90,000 道尔顿，是不对称的、可能磷酸化的蛋白质。每个靶细胞含有 5,000 至 100,000 个细胞质糖皮质激素受体。这些蛋白质与激素的结合亲和力几乎与血浆中游离皮质醇的浓度相同。这意味着受体饱和度通常在 10% 至 70% 之间。类固醇与细胞质受体的结合与激素的糖皮质激素活性之间存在直接相关性。

与激素的相互作用会导致受体的构象变化（活化），从而使50-70%的激素-受体复合物与核染色质（受体）的某些区域结合，这些区域包含DNA，也可能包含一些核蛋白。受体区域在细胞中数量巨大，以至于它们永远不会完全被激素-受体复合物饱和。一些与这些复合物相互作用的受体会产生信号，加速特定基因的转录，从而增加细胞质中的mRNA水平，并增加由这些mRNA编码的蛋白质的合成。这些蛋白质可能是酶（例如，参与糖异生的酶），它们会决定对激素的特定反应。在某些情况下，糖皮质激素会降低特定mRNA的水平（例如，编码促肾上腺皮质激素（ACTH）和β-内啡肽合成的mRNA）。糖皮质激素受体在大多数组织中的存在，使这些激素有别于其他类别的类固醇，因为后者受体的组织分布非常有限。细胞内糖皮质激素受体的浓度限制了对这些类固醇的反应强度，这使得它们有别于其他类别的激素（多肽类、儿茶酚胺类），因为后者的细胞膜上存在“过量”的表面受体。由于不同细胞中的糖皮质激素受体似乎相同，而对皮质醇的反应又取决于细胞类型，因此特定基因在激素作用下的表达受其他因素决定。

近年来，越来越多的证据表明糖皮质激素不仅通过基因转录机制发挥作用，还可能通过例如修饰膜过程发挥作用；然而，此类作用的生物学意义尚不清楚。也有报道称，糖皮质激素结合细胞蛋白存在异质性，但尚不清楚它们是否都是真正的受体。虽然其他类别的类固醇也能与糖皮质激素受体相互作用，但它们对这些受体的亲和力通常低于介导其他作用（尤其是盐皮质激素作用）的特定细胞蛋白。

盐皮质激素（醛固酮、皮质醇，有时也包括DOC）通过影响肾脏、肠道、唾液腺和汗腺来调节离子稳态。它们对血管内皮、心脏和大脑的直接影响不能排除。然而，无论如何，体内对盐皮质激素敏感的组织数量远少于对糖皮质激素有反应的组织数量。

目前已知的盐皮质激素最重要的靶器官是肾脏。这些类固醇的作用主要集中在皮质的集合管中，它们促进钠的重吸收，以及钾和氢（铵）的分泌。盐皮质激素的这些作用在给药后0.5-2小时内发生，伴随RNA和蛋白质合成的激活，并持续4-8小时。盐皮质激素缺乏时，体内会出现钠流失、钾潴留和代谢性酸中毒。激素过量则会导致相反的变化。在醛固酮的作用下，肾脏过滤的钠只有一部分被重吸收，因此在盐负荷的情况下，激素的这种作用较弱。此外，即使钠摄入量正常，在醛固酮过量的情况下，也会出现其作用的逃逸现象：近端肾小管对钠的重吸收减少，最终钠的排泄量与摄入量一致。这种现象的存在可以解释慢性醛固酮增多症中水肿的缺失。然而，在心脏、肝脏或肾脏源性水肿中，身体丧失了“逃避”盐皮质激素作用的能力，在这种情况下发生的继发性醛固酮增多症会加剧液体潴留。

就肾小管的钾分泌而言，不存在钾逃逸现象。醛固酮的这种作用在很大程度上取决于钠的摄入量，并且仅在远端肾小管钠摄入量充足的情况下才会显现，此时盐皮质激素对其重吸收的影响才得以体现。因此，对于肾小球滤过率降低且近端肾小管钠重吸收增加的患者（心力衰竭、肾病、肝硬化），醛固酮的排钾作用几乎不存在。

盐皮质激素也会增加尿液中镁和钙的排泄。这些影响又与激素对肾脏钠动力学的作用有关。

盐皮质激素的重要血流动力学效应（特别是血压变化）很大程度上是由其肾脏作用介导的。

醛固酮对细胞的作用机制与其他类固醇激素基本相同。靶细胞中存在细胞质盐皮质激素受体。它们对醛固酮和DOC的亲和力远高于对皮质醇的亲和力。激素-受体复合物与进入细胞的类固醇相互作用后，与核染色质结合，从而增加某些基因的转录，并形成特定的mRNA。随后，由特定蛋白质合成引起的反应可能包括细胞顶端表面钠通道数量的增加。此外，在醛固酮的影响下，肾脏中NAD-H/NAD的比率和多种线粒体酶（柠檬酸合成酶、谷氨酸脱氢酶、苹果酸脱氢酶和谷氨酸草乙酸转氨酶）的活性增加，这些酶参与钠泵（位于远端肾小管浆液表面）功能所需的生物能的产生。醛固酮对磷脂酶和酰基转移酶活性的影响不能排除，从而导致细胞膜磷脂组成和离子转运发生变化。盐皮质激素对肾脏钾和氢离子分泌的作用机制研究较少。

有关性类固醇的章节讨论了肾上腺雄激素和雌激素的作用和作用机制。

肾上腺皮质对激素分泌的调节

肾上腺糖皮质激素和雄激素的产生受下丘脑-垂体系统控制，而醛固酮的产生主要受肾素-血管紧张素系统和钾离子控制。

下丘脑产生促皮质素释放激素 (ACTH)，该激素通过门脉血管进入垂体前叶，刺激促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的产生。加压素具有类似的活性。ACTH 的分泌受三种机制调节：促皮质素释放激素的内源性节律、应激诱导的释放以及主要由皮质醇实现的负反馈机制。

ACTH 会导致肾上腺皮质发生快速剧烈的变化。注射 ACTH 后 2-3 分钟内，肾上腺血流量和皮质醇合成增加。几小时内，肾上腺质量可增加一倍。束状区和网状区细胞中的脂质消失。逐渐地，这两个区域之间的边界变得平滑。束状区的细胞与网状区的细胞相似，这给人一种网状区急剧扩张的感觉。长期 ACTH 刺激会导致肾上腺皮质肥大和增生。

糖皮质激素（皮质醇）合成增加是由于胆固醇在束状区和网状区中转化为孕烯醇酮的速度加快。皮质醇生物合成的其他阶段可能也被激活，并被排泄到血液中。同时，少量皮质醇生物合成的中间产物进入血液。随着皮质刺激时间的延长，总蛋白质和 RNA 的形成增加，从而导致腺体肥大。两天后就可以记录到其中 DNA 数量的增加，并且会继续增长。在肾上腺萎缩（如促肾上腺皮质激素水平下降）的情况下，后者对内源性促肾上腺皮质激素的反应要慢得多：类固醇生成的刺激几乎晚于一天发生，并且在开始替代疗法后第三天达到最大值，并且反应的绝对值降低。

在肾上腺细胞膜上，已发现与促肾上腺皮质激素 (ACTH) 结合的位点，其亲和力各不相同。这些位点（受体）的数量在 ACTH 浓度高时减少，而在 ACTH 浓度低时增加（“下调”）。然而，在 ACTH 浓度高的情况下，肾上腺对 ACTH 的总体敏感性不仅没有降低，反而有所增加。在这种情况下，ACTH 可能会刺激其他一些因子的产生，这些因子对肾上腺的作用“克服”了下调的影响。与其他肽类激素一样，ACTH 会激活靶细胞中的腺苷酸环化酶，并伴随多种蛋白质的磷酸化。然而，ACTH 的固醇作用可能由其他机制介导，例如通过钾依赖性激活肾上腺磷脂酶 A2 _。无论如何，在 ACTH 的影响下，酯酶（将胆固醇从其酯中释放出来）的活性会增加，而胆固醇酯合成酶则会受到抑制。肾上腺细胞对脂蛋白的捕获也增加。然后，载体蛋白上的游离胆固醇进入线粒体，在那里转化为孕烯醇酮。促肾上腺皮质激素 (ACTH) 对胆固醇代谢酶的作用不需要激活蛋白质合成。在 ACTH 的影响下，胆固醇转化为孕烯醇酮本身的速度显然加快了。在蛋白质合成受到抑制的情况下，这种作用不再显现。ACTH 的营养作用机制尚不清楚。虽然切除一个肾上腺后，其中一个肾上腺的肥大肯定与垂体的活动有关，但 ACTH 的特异性抗血清并不能阻止这种肥大。此外，在此期间引入 ACTH 本身甚至会降低肥大腺体中的 DNA 含量。在体外，ACTH 还能抑制肾上腺细胞的生长。

类固醇分泌存在昼夜节律。血浆皮质醇水平在夜间睡眠开始后数小时开始升高，在醒来后不久达到峰值，并在早晨下降。下午直至晚上，皮质醇含量保持在非常低的水平。这些波动与皮质醇水平的间歇性“爆发”叠加，爆发周期各不相同，从40分钟到8小时或更长时间不等。此类释放约占肾上腺皮质醇总分泌量的80%。它们与血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）峰值同步，并且显然与下丘脑促皮质素释放同步。饮食和睡眠模式在决定下丘脑-垂体-肾上腺系统的周期性活动中起着重要作用。在各种药物的影响下以及在病理条件下，促肾上腺皮质激素和皮质醇分泌的昼夜节律会被打乱。

糖皮质激素和促肾上腺皮质激素（ACTH）形成之间的负反馈机制在整个系统活动的调节中占有重要地位。前者抑制促皮质素和促肾上腺皮质激素的分泌。在压力下，肾上腺切除患者的促肾上腺皮质激素释放量远高于未切除患者的，而外源性糖皮质激素给药可显著限制血浆中促肾上腺皮质激素浓度的升高。即使在没有压力的情况下，肾上腺功能不全也会导致促肾上腺皮质激素水平升高10-20倍。在人类中，在施用糖皮质激素后15分钟即可观察到促肾上腺皮质激素水平的下降。这种早期抑制作用取决于促肾上腺皮质激素浓度升高的速度，并且可能是由其对垂体后叶细胞膜的作用介导的。垂体活动的后期抑制主要取决于所用类固醇的剂量（而非给药速率），并且仅在促皮质素细胞RNA和蛋白质合成完整的情况下才会显现。有数据表明，不同受体可能介导糖皮质激素的早期和晚期抑制作用。促皮质素分泌抑制和促肾上腺皮质激素直接分泌在反馈机制中的相对作用有待进一步阐明。

肾上腺产生盐皮质激素受其他因素调节，其中最重要的是肾素-血管紧张素系统。肾脏的肾素分泌主要受肾小球旁细胞周围液体中氯离子浓度以及肾血管压力和β-肾上腺素能物质的控制。肾素催化血管紧张素原转化为十肽血管紧张素I，后者被裂解形成八肽血管紧张素II。在某些物种中，后者进一步转化为七肽血管紧张素III，后者也能刺激醛固酮和其他盐皮质激素（DOC、18-羟基皮质酮和18-氧化脱氧皮质酮）的产生。在人体血浆中，血管紧张素III的水平不超过血管紧张素II水平的20%。两者不仅刺激胆固醇转化为孕烯醇酮，还刺激皮质酮转化为 18-羟基皮质酮和醛固酮。人们认为，血管紧张素的早期作用主要归因于刺激醛固酮合成的初始阶段，而在血管紧张素的长期作用机制中，它对这种类固醇合成后续阶段的影响起着重要作用。肾小球区细胞表面有血管紧张素受体。有趣的是，在血管紧张素 II 过量存在的情况下，这些受体的数量不会减少，反而会增加。钾离子也有类似的作用。与促肾上腺皮质激素不同，血管紧张素 II 不会激活肾上腺腺苷酸环化酶。它的作用取决于钙浓度，可能是由钙离子在细胞外和细胞内环境之间的重新分配介导的。前列腺素的合成可能在介导血管紧张素对肾上腺的作用中发挥一定作用。因此，E系列前列腺素（其血清水平在血管紧张素II引入后升高）与P1T不同，能够刺激醛固酮的分泌，而前列腺素合成抑制剂（吲哚美辛）可降低醛固酮的分泌及其对血管紧张素II的反应。后者还对肾上腺皮质的肾小球区具有营养作用。

血浆钾离子升高也会刺激醛固酮的生成，而肾上腺对钾离子高度敏感。因此，即使在生理波动范围内，钾离子浓度仅变化0.1 mEq/l，就会影响醛固酮的分泌率。钾离子的作用不依赖于钠离子或血管紧张素Ⅱ。在没有肾脏的情况下，钾离子可能在调节醛固酮生成方面发挥重要作用。钾离子不会影响肾上腺皮质束状带的功能。钾离子直接作用于醛固酮的生成，同时减少肾脏的肾素生成（并因此降低血管紧张素Ⅱ的浓度）。然而，钾离子的直接作用通常强于肾素减少所介导的反调节作用。钾离子刺激盐皮质激素生物合成的早期阶段（胆固醇转化为孕烯醇酮）和晚期阶段（皮质酮或DOC转化为醛固酮）。高钾血症时，血浆18-羟基皮质酮/醛固酮浓度比值升高。钾对肾上腺皮质的作用，与血管紧张素Ⅱ的作用类似，高度依赖于钾离子的存在。

醛固酮的分泌也受血清钠水平的控制。盐负荷会减少这种类固醇的产生。这种影响很大程度上是由氯化钠对肾素释放的影响所介导的。然而，钠离子也可能直接影响醛固酮的合成过程，但这需要阳离子浓度发生非常剧烈的变化，且生理意义较小。

垂体切除术或用地塞米松抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌均不会影响醛固酮的生成。然而，在长期垂体功能低下或单纯性促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏的情况下，醛固酮对饮食限钠的反应可能会降低，甚至完全消失。在人类中，给予ACTH会暂时增加醛固酮的分泌。值得注意的是，在单纯性促肾上腺皮质激素缺乏症患者中，糖皮质激素治疗后醛固酮水平并未下降，尽管糖皮质激素本身可以抑制肾小球区的类固醇生成。多巴胺似乎在调节醛固酮生成方面发挥了一定作用，因为其激动剂（溴隐亭）可抑制类固醇对血管紧张素Ⅱ和ACTH的反应，而拮抗剂（甲氧氯普胺）可增加血浆中的醛固酮水平。

与皮质醇分泌一样，血浆醛固酮水平也表现出昼夜节律和周期性波动，尽管幅度要小得多。醛固酮浓度在午夜后（上午8-9点）最高，下午4点至11点最低。皮质醇分泌的周期性并不影响醛固酮释放的节律。

与后者相反，肾上腺雄激素的产生主要受促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节，尽管其他因素也可能参与调节。因此，在青春期前，肾上腺雄激素的分泌量异常高（相对于皮质醇），这被称为肾上腺功能初现。然而，这可能与糖皮质激素和雄激素产生的不同调节关系不大，而与此时期肾上腺类固醇生物合成途径的自发重组有关。在女性中，血浆中的雄激素水平取决于月经周期的阶段，并且很大程度上取决于卵巢的活动。然而，在卵泡期，肾上腺类固醇在血浆雄激素总浓度中所占比例几乎为睾酮的70%、二氢睾酮的50%、雄烯二酮的55%、脱氢表雄酮的80%和脱氢表雄酮-S的96%。在月经周期中期，肾上腺对总雄激素浓度的贡献下降至睾酮的40%和雄烯二酮的30%。在男性中，肾上腺在血浆雄激素总浓度的形成中起着非常小的作用。

肾上腺产生盐皮质激素受其他因素调节，其中最重要的是肾素-血管紧张素系统。肾脏的肾素分泌主要受肾小球旁细胞周围液体中氯离子浓度以及肾血管压力和β-肾上腺素能物质的控制。肾素催化血管紧张素原转化为十肽血管紧张素I，后者被裂解形成八肽血管紧张素II。在某些物种中，后者进一步转化为七肽血管紧张素III，后者也能刺激醛固酮和其他盐皮质激素（DOC、18-羟基皮质酮和18-氧化脱氧皮质酮）的产生。在人体血浆中，血管紧张素III的水平不超过血管紧张素II水平的20%。两者不仅刺激胆固醇转化为孕烯醇酮，还刺激皮质酮转化为 18-羟基皮质酮和醛固酮。人们认为，血管紧张素的早期作用主要归因于刺激醛固酮合成的初始阶段，而在血管紧张素的长期作用机制中，它对这种类固醇合成后续阶段的影响起着重要作用。肾小球区细胞表面有血管紧张素受体。有趣的是，在血管紧张素 II 过量存在的情况下，这些受体的数量不会减少，反而会增加。钾离子也有类似的作用。与促肾上腺皮质激素不同，血管紧张素 II 不会激活肾上腺腺苷酸环化酶。它的作用取决于钙浓度，可能是由钙离子在细胞外和细胞内环境之间的重新分配介导的。前列腺素的合成可能在介导血管紧张素对肾上腺的作用中发挥一定作用。因此，E系列前列腺素（其血清水平在血管紧张素II引入后升高）与P1T不同，能够刺激醛固酮的分泌，而前列腺素合成抑制剂（吲哚美辛）可降低醛固酮的分泌及其对血管紧张素II的反应。后者还对肾上腺皮质的肾小球区具有营养作用。

血浆钾离子升高也会刺激醛固酮的生成，而肾上腺对钾离子高度敏感。因此，即使在生理波动范围内，钾离子浓度仅变化0.1 mEq/l，就会影响醛固酮的分泌率。钾离子的作用不依赖于钠离子或血管紧张素Ⅱ。在没有肾脏的情况下，钾离子可能在调节醛固酮生成方面发挥重要作用。钾离子不会影响肾上腺皮质束状带的功能。钾离子直接作用于醛固酮的生成，同时减少肾脏的肾素生成（并因此降低血管紧张素Ⅱ的浓度）。然而，钾离子的直接作用通常强于肾素减少所介导的反调节作用。钾离子刺激盐皮质激素生物合成的早期阶段（胆固醇转化为孕烯醇酮）和晚期阶段（皮质酮或DOC转化为醛固酮）。高钾血症时，血浆18-羟基皮质酮/醛固酮浓度比值升高。钾对肾上腺皮质的作用，与血管紧张素Ⅱ的作用类似，高度依赖于钾离子的存在。

醛固酮的分泌也受血清钠水平的控制。盐负荷会减少这种类固醇的产生。这种影响很大程度上是由氯化钠对肾素释放的影响所介导的。然而，钠离子也可能直接影响醛固酮的合成过程，但这需要阳离子浓度发生非常剧烈的变化，且生理意义较小。

垂体切除术或用地塞米松抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌均不会影响醛固酮的生成。然而，在长期垂体功能低下或单纯性促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏的情况下，醛固酮对饮食限钠的反应可能会降低，甚至完全消失。在人类中，给予ACTH会暂时增加醛固酮的分泌。值得注意的是，在单纯性促肾上腺皮质激素缺乏症患者中，糖皮质激素治疗后醛固酮水平并未下降，尽管糖皮质激素本身可以抑制肾小球区的类固醇生成。多巴胺似乎在调节醛固酮生成方面发挥了一定作用，因为其激动剂（溴隐亭）可抑制类固醇对血管紧张素Ⅱ和ACTH的反应，而拮抗剂（甲氧氯普胺）可增加血浆中的醛固酮水平。

与皮质醇分泌一样，血浆醛固酮水平也表现出昼夜节律和周期性波动，尽管幅度要小得多。醛固酮浓度在午夜后（上午8-9点）最高，下午4点至11点最低。皮质醇分泌的周期性并不影响醛固酮释放的节律。

与后者相反，肾上腺雄激素的产生主要受促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节，尽管其他因素也可能参与调节。因此，在青春期前，肾上腺雄激素的分泌量异常高（相对于皮质醇），这被称为肾上腺功能初现。然而，这可能与糖皮质激素和雄激素产生的不同调节关系不大，而与此时期肾上腺类固醇生物合成途径的自发重组有关。在女性中，血浆中的雄激素水平取决于月经周期的阶段，并且很大程度上取决于卵巢的活动。然而，在卵泡期，肾上腺类固醇在血浆雄激素总浓度中所占比例几乎为睾酮的70%、二氢睾酮的50%、雄烯二酮的55%、脱氢表雄酮的80%和脱氢表雄酮-S的96%。在月经周期中期，肾上腺对总雄激素浓度的贡献下降至睾酮的40%和雄烯二酮的30%。在男性中，肾上腺在血浆雄激素总浓度的形成中起着非常小的作用。