儿茶酚胺的合成、分泌和代谢

肾上腺髓质产生的化合物结构与类固醇截然不同。它们含有3,4-二羟基苯基（儿茶酚）核，被称为儿茶酚胺。这些化合物包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺β-羟酪胺。

儿茶酚胺的合成顺序非常简单：酪氨酸 → 二羟基苯丙氨酸（多巴胺）→ 多巴胺 → 去甲肾上腺素 → 肾上腺素。酪氨酸随食物进入体内，但也可以在肝脏中苯丙氨酸羟化酶的作用下由苯丙氨酸合成。酪氨酸在组织中转化的最终产物有所不同。在肾上腺髓质中，该过程进行到肾上腺素的形成阶段；在交感神经末梢中，生成去甲肾上腺素；在中枢神经系统的某些神经元中，儿茶酚胺的合成最终以多巴胺的形成结束。

酪氨酸转化为多巴胺的过程由酪氨酸羟化酶催化，其辅因子是四氢生物蝶呤和氧气。人们认为，这种酶限制了儿茶酚胺生物合成的整个过程的速率，并受到该过程最终产物的抑制。酪氨酸羟化酶是儿茶酚胺生物合成调控的主要靶点。

多巴胺转化为多巴胺的过程由多巴胺脱羧酶（辅因子 - 磷酸吡哆醛）催化，该酶的特异性相对较低，会将其他芳香族L-氨基酸脱羧。然而，有迹象表明，通过改变这种酶的活性，可以改变儿茶酚胺的合成。一些神经元缺乏进一步转化多巴胺的酶，因此多巴胺是最终产物。其他组织含有多巴胺β-羟化酶（辅因子 - 铜、抗坏血酸和氧），该酶将多巴胺转化为去甲肾上腺素。在肾上腺髓质中（但不在交感神经末梢中），存在苯乙醇胺——一种甲基转移酶，可将去甲肾上腺素转化为肾上腺素。在这种情况下，S-腺苷甲硫氨酸充当甲基供体。

需要记住的是，苯乙醇胺-N-甲基转移酶的合成是由糖皮质激素通过门静脉系统从皮质进入髓质引起的。这或许可以解释两个不同的内分泌腺体合并在一个器官中的原因。肾上腺髓质中产生去甲肾上腺素的细胞位于动脉血管周围，而产生肾上腺素的细胞主要从肾上腺皮质的静脉窦获取血液，这一事实进一步强调了糖皮质激素对肾上腺素合成的重要性。

儿茶酚胺的分解主要在两种酶系统的作用下进行：儿茶酚-O-甲基转移酶 (COMT) 和单胺氧化酶 (MAO)。图 54 示意性地显示了肾上腺素和去甲肾上腺素分解的主要途径。在甲基供体 S-肾上腺甲硫氨酸存在下，在 COMT 的作用下，儿茶酚胺转化为去甲肾上腺素和间甲肾上腺素（去甲肾上腺素和肾上腺素的 3-O-甲基衍生物），在 MAO 的作用下，它们转化为醛，然后在醛氧化酶的作用下转化为香草扁桃酸 (VMA)，即去甲肾上腺素和肾上腺素的主要分解产物。同样，当儿茶酚胺最初暴露于MAO而非COMT时，它们会转化为3,4-二氧代扁桃醛，然后在醛氧化酶和COMT的作用下，转化为3,4-二氧代扁桃酸和VMC。在醇脱氢酶的作用下，儿茶酚胺可以形成3-甲氧基-4-氧代苯乙二醇，它是中枢神经系统（CNS）中肾上腺素和去甲肾上腺素降解的主要终产物。

多巴胺的分解过程类似，只是其代谢物在β碳原子上缺少羟基，因此形成的不是香草扁桃酸，而是高香草酸 (HVA) 或 3-甲氧基-4-羟基苯乙酸。

还假设存在儿茶酚胺分子氧化的醌途径，该途径可能产生具有明显生物活性的中间产物。

在交感神经末梢和肾上腺髓质中，在胞浆酶的作用下生成的去甲肾上腺素和肾上腺素进入分泌颗粒，从而保护分泌颗粒免受降解酶的作用。分泌颗粒捕获儿茶酚胺需要消耗能量。在肾上腺髓质的嗜铬颗粒中，儿茶酚胺与ATP（比例为4:1）和特定蛋白质——嗜铬粒蛋白紧密结合，从而阻止激素从分泌颗粒扩散到细胞质中。

儿茶酚胺分泌的直接刺激因素显然是钙离子渗透到细胞内，刺激胞吐（颗粒膜与细胞表面融合并破裂，可溶性物质——儿茶酚胺、多巴胺β-羟化酶、ATP和嗜铬粒蛋白——完全释放到细胞外液中）。

儿茶酚胺的生理作用及其作用机制

儿茶酚胺的作用始于与靶细胞特定受体的相互作用。甲状腺激素和类固醇激素的受体位于细胞内部，而儿茶酚胺（以及乙酰胆碱和肽类激素）的受体则位于细胞外表面。

人们早已证实，对于某些反应，肾上腺素或去甲肾上腺素比合成的儿茶酚胺异丙肾上腺素更有效，而对于另一些反应，异丙肾上腺素的效果优于肾上腺素或去甲肾上腺素。在此基础上，人们发展出一种概念，即组织中存在两种肾上腺素受体：α 和 β，而在某些组织中可能只存在其中一种。异丙肾上腺素是 β 肾上腺素受体最强的激动剂，而合成化合物苯肾上腺素是 α 肾上腺素受体最强的激动剂。天然儿茶酚胺——肾上腺素和去甲肾上腺素——能够与这两种受体相互作用，但肾上腺素对 β 受体的亲和力更强，而去甲肾上腺素对 α 受体的亲和力更强。

儿茶酚胺激活心脏β-肾上腺素受体的作用比激活平滑肌β-受体更强，因此β受体又可分为以下亚型：β1受体（心脏、脂肪细胞）和β2受体（支气管、血管等）。异丙肾上腺素对β1受体的作用仅比肾上腺素和去甲肾上腺素强10倍，而对β2受体的作用则比天然儿茶酚胺强100到1000倍。

使用特异性拮抗剂（针对α受体使用酚妥拉明和酚苄明，针对β受体使用普萘洛尔）证实了肾上腺素能受体分类的充分性。多巴胺能够与α和β受体相互作用，但不同组织（脑、垂体、血管）也有其自身的多巴胺能受体，其特异性阻滞剂是氟哌啶醇。每个细胞的β受体数量从1000到2000个不等。β受体介导的儿茶酚胺的生物学效应通常与腺苷酸环化酶的激活和细胞内cAMP含量的增加有关。虽然受体和酶在功能上相互关联，但它们是不同的大分子。在激素-受体复合物的影响下，三磷酸鸟苷（GTP）和其他嘌呤核苷酸参与调节腺苷酸环化酶活性。通过增加酶活性，它们似乎降低了β受体对激动剂的亲和力。

失神经支配结构敏感性增加的现象早已为人所知。相反，长期使用激动剂会降低靶组织的敏感性。β受体的研究使得解释这些现象成为可能。研究表明，长期使用异丙肾上腺素会导致腺苷酸环化酶敏感性降低，这是由于β受体数量减少所致。

脱敏过程不需要激活蛋白质合成，很可能是由于不可逆的激素受体复合物的逐渐形成。相反，破坏交感神经末梢的6-氧多巴胺的引入，会伴随组织中反应性β受体数量的增加。交感神经活动的增加也可能与年龄相关的血管和脂肪组织对儿茶酚胺的脱敏有关。

不同器官中肾上腺素受体的数量可受其他激素控制。因此，雌二醇会增加子宫内α-肾上腺素受体的数量，而孕酮则会减少子宫内α-肾上腺素受体的数量，这会导致子宫对儿茶酚胺的收缩反应相应增强或减弱。如果β-受体激动剂作用形成的细胞内“第二信使”肯定是cAMP，那么α-肾上腺素能效应的递质情况则更为复杂。推测存在多种机制：cAMP水平降低、cAMP含量增加、细胞钙动力学调节等。

为了在体内重现各种效应，肾上腺素的剂量通常比去甲肾上腺素小5-10倍。虽然后者对α和β1肾上腺素受体更有效，但重要的是要记住，两种内源性儿茶酚胺都能与α和β受体相互作用。因此，特定器官对肾上腺素能激活的生物反应很大程度上取决于其中存在的受体类型。然而，这并不意味着交感神经-肾上腺系统的神经或体液环节不可能被选择性激活。在大多数情况下，可以观察到其各个环节的活性增加。因此，人们普遍认为低血糖会反射性地激活肾上腺髓质，而血压降低（体位性低血压）主要伴随交感神经末梢释放去甲肾上腺素。

肾上腺素受体及其在各种组织中的激活作用

系统、器官	肾上腺素受体类型	反应
心血管系统：
心	测试版	心率、传导性和收缩力增加
小动脉：
皮肤和粘膜	阿尔法	减少
骨骼肌	测试版	扩张收缩
腹部器官	阿尔法（更多）	减少
	测试版	扩大
静脉	阿尔法	减少
呼吸系统：
支气管肌肉	测试版	扩大
消化系统：
胃	测试版	运动技能下降
肠	阿尔法	括约肌收缩
脾	阿尔法	减少
	测试版	松弛
外分泌胰腺	阿尔法	分泌减少
泌尿生殖系统：	阿尔法	括约肌收缩
膀胱	测试版	放松顶肌
男性生殖器	阿尔法	射精
眼睛	阿尔法	瞳孔扩张
皮革	阿尔法	出汗增多
唾液腺	阿尔法	钾和水的排泄
	测试版	淀粉酶的分泌
内分泌腺：
胰岛
β细胞	阿尔法（更多）	胰岛素分泌减少
	测试版	胰岛素分泌增加
阿尔法细胞	测试版	胰高血糖素分泌增加
8 节电池	测试版	生长抑素分泌增加
下丘脑和垂体：
生长激素细胞	阿尔法	STH分泌增加
	测试版	STH分泌减少
泌乳素细胞	阿尔法	催乳素分泌减少
促甲状腺激素细胞	阿尔法	TSH分泌减少
促皮质素	阿尔法	促肾上腺皮质激素分泌增加
	测试版	ACTH分泌减少
甲状腺：
滤泡细胞	阿尔法	甲状腺素分泌减少
	测试版	甲状腺素分泌增加
滤泡旁（K）细胞	测试版	降钙素分泌增加
甲状旁腺	测试版	PTH分泌增加
肾脏	测试版	肾素分泌增加
胃	测试版	胃泌素分泌增加
BX	测试版	氧气消耗增加
肝	？	随着葡萄糖的释放，糖原分解和糖异生增加；随着酮体的释放，酮体生成增加
脂肪组织	测试版	促进脂肪分解，释放游离脂肪酸和甘油
骨骼肌	测试版	糖酵解增加，丙酮酸和乳酸释放增加；蛋白水解减少，丙氨酸、谷氨酰胺释放减少

值得注意的是，静脉注射儿茶酚胺的效果并不总是能充分反映内源性化合物的作用。这主要体现在去甲肾上腺素上，因为在体内，它主要不是释放到血液中，而是直接释放到突触间隙中。因此，内源性去甲肾上腺素不仅会激活血管α受体（血压升高），还会激活心脏β受体（心率加快），而从外部注入去甲肾上腺素主要会导致血管α受体的激活和反射性（通过迷走神经）心跳减慢。

低剂量的肾上腺素主要激活心肌血管和心脏的β受体，导致外周血管阻力降低、心输出量增加。在某些情况下，可能首先出现第一种效应，在注射肾上腺素后出现低血压。高剂量的肾上腺素也会激活α受体，这会导致外周血管阻力增加，并在心输出量增加的背景下导致动脉压升高。然而，其对血管β受体的作用仍然保留。结果，收缩压的升高超过了舒张压的类似指标（脉压升高）。随着剂量的增加，肾上腺素的α样效应开始占主导地位：收缩压和舒张压同时升高，就像在去甲肾上腺素的作用下一样。

儿茶酚胺对代谢的影响包括直接作用和间接作用。直接作用主要通过β受体实现。肝脏参与的机制则更为复杂。虽然传统上认为肝糖原分解增加是β受体激活的结果，但也有证据表明α受体参与其中。儿茶酚胺的间接作用与调节许多其他激素（例如胰岛素）的分泌有关。在肾上腺素对其分泌的影响中，α肾上腺素能成分显然占主导地位，因为已有研究表明，任何应激都伴有胰岛素分泌的抑制。

儿茶酚胺的直接和间接作用共同导致高血糖，这不仅与肝葡萄糖生成增加有关，还与外周组织对葡萄糖的利用受到抑制有关。脂肪分解加速会导致高脂血症，增加脂肪酸向肝脏的输送，并加剧酮体的生成。肌肉糖酵解增加会导致乳酸和丙酮酸向血液中的释放增加，它们与脂肪组织释放的甘油一起，成为肝脏糖异生的前体。

儿茶酚胺分泌的调节。交感神经系统和肾上腺髓质在产物和反应方式上的相似性，是将这些结构合并为一个单一的交感-肾上腺系统，并分配其神经和激素连接的基础。各种传入信号集中在下丘脑、脊髓中枢和延髓，传出信息由此发出，并转换到位于第VIII颈椎至II-III腰椎节段脊髓侧角的节前神经元的细胞体。

这些细胞的节前轴突离开脊髓，与交感神经链神经节内的神经元或肾上腺髓质细胞形成突触连接。这些节前纤维具有胆碱能性。交感节后神经元与肾上腺髓质嗜铬细胞的第一个根本区别在于，后者不是通过神经传导（节后肾上腺素能神经）传递它们接收到的胆碱能信号，而是通过体液途径传递，将肾上腺素能化合物释放到血液中。第二个区别在于，节后神经产生去甲肾上腺素，而肾上腺髓质细胞主要产生肾上腺素。这两种物质对组织的作用不同。