肾动脉狭窄 - 原因和发病机制

肾动脉狭窄的原因

肾动脉狭窄的病因可用危险因素的概念来描述，这一概念也普遍适用于其他动脉粥样硬化临床类型。普遍认为，动脉粥样硬化性肾动脉狭窄是由多种心血管危险因素及其严重程度（即“侵袭性”）共同作用形成的。

老年被认为是肾动脉粥样硬化狭窄的主要不可改变的危险因素，此时主动脉内脏分支（包括肾动脉）发生狭窄性动脉粥样硬化病变的概率会增加很多倍。

动脉粥样硬化性肾动脉狭窄在男性中更为常见，但与女性的差异并不明显，不足以将男性视为动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的独立危险因素。

动脉粥样硬化性肾血管性高血压患者大多存在脂蛋白代谢紊乱的典型症状。除了高胆固醇血症、低密度脂蛋白（LDL）水平升高和高密度脂蛋白（HDL）水平降低外，高甘油三酯血症也是其典型症状，并且通常会随着肾脏滤过功能受损的加重而加重。

原发性动脉高血压通常先于肾动脉粥样硬化性狭窄发生；随着原发性动脉高血压逐渐具备血流动力学意义，几乎总会观察到动脉压进一步升高。缺血性肾病与收缩压升高之间已建立起明确的关联。

2型糖尿病是动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的主要危险因素之一，其往往在糖尿病肾脏损害之前发生。

与其他类型的大血管动脉粥样硬化病变（例如间歇性跛行综合征）一样，肾动脉粥样硬化狭窄的形成也与吸烟有关。

肾动脉粥样硬化性狭窄与肥胖之间的关系研究较少，但肥胖，尤其是腹型肥胖作为肾动脉粥样硬化性狭窄的危险因素的重要性几乎毋庸置疑。

在动脉粥样硬化性肾血管性高血压的危险因素中，高同型半胱氨酸血症尤为重要，此类患者发生率显著高于肾动脉完整的个体。显然，血浆同型半胱氨酸水平升高尤其明显，且SCF显著下降。

尽管已发现一些可能导致该病的遗传因素，但动脉粥样硬化性肾动脉狭窄在近亲中通常不易发现。动脉粥样硬化性肾动脉狭窄与ACE基因D等位基因（包括纯合（DD基因型）变异）携带率显著升高相关。动脉粥样硬化性肾血管性高血压的易感性也可能与内皮细胞NO合酶基因298位点的Asp携带有关。

肾动脉粥样硬化性狭窄与其他临床形式的根本区别在于，随着肾衰竭的进展，除了一般人群的心血管危险因素外，这些患者还会出现所谓的尿毒症危险因素（贫血、磷钙代谢紊乱），这会导致心血管系统进一步适应不良的重塑，包括肾动脉粥样硬化病变的增长。

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肾动脉狭窄的危险因素

团体	选项
不可修改	晚年 内皮细胞NO合酶1第298位基因位点携带ACE基因D等位基因和Asp 脂蛋白代谢紊乱（高胆固醇血症、LDL水平升高、HDL水平降低、高甘油三酯血症） 原发性高血压（尤其是收缩压升高） 2型糖尿病
可修改	吸烟 腹部肥胖 肥胖 高同型半胱氨酸血症2 “尿毒症”因素（磷钙代谢紊乱、贫血）

• ¹这种关联尚未得到明确证实，由于缺乏筛查测试，其临床意义目前存在争议。
• ²可归入与肾衰竭（“尿毒症”）相关的因素组。

肾动脉狭窄的发病机制

肾动脉粥样硬化性狭窄的发生发展是由肾组织整体低灌注的加剧决定的。肾素合成的增强（在肾静脉中测量时，高肾素血症尤为明显，因为肾静脉的动脉最狭窄）与局部肾池中血管紧张素II的激活相辅相成。后者在一定时间内维持肾小球入球和出球小动脉的张力，有助于维持SCF以及肾小管间质结构（包括近端和远端小管）的充足血供。肾素-血管紧张素系统（RAAS）的过度激活会导致全身性动脉高血压的形成或加重。

如果肾动脉狭窄导致管腔缩小50%或更多，则被认为具有血流动力学意义。同时，由于循环血容量减少、肾小球入球和出球小动脉扩张以及肾内血管栓塞等加剧肾组织低灌注的因素，可导致SCF显著减少，尤其是肾小管缺血及其功能障碍的发生（其中最危险的表现是高钾血症），而肾动脉狭窄程度较轻（表20-2）。在这方面，我们可以讨论狭窄血流动力学意义的相对性。药物，主要是ACE抑制剂和血管紧张素转换酶（ACE）II受体阻滞剂，在诱发肾衰竭方面起主要作用。

肾功能迅速恶化的发病机制的一种特殊变体是肾内动脉胆固醇栓塞的特征。栓子来源于位于腹主动脉或不太常见的直接位于肾动脉中的动脉粥样硬化斑块的脂质核心。当在主动脉及其大分支导管插入过程中动脉粥样硬化斑块的纤维帽的完整性受到损害时，以及当抗凝剂剂量过大而使其不稳定（尤其是形成浅表血栓）时，就会释放胆固醇碎屑并进入血液，随后被肾内小动脉和小动脉的单个颗粒阻塞。创伤（尤其是跌倒和腹部撞击）也可能引起肾内动脉胆固醇栓塞。胆固醇直接与肾脏组织接触，激活补体C5a，从而吸引嗜酸性粒细胞。随后，发生嗜酸性小管间质性肾炎，伴随肾脏浓缩和滤过功能进一步恶化、尿少或无尿，以及全身炎症反应（发热、血沉加快、血清C反应蛋白浓度升高、高纤维蛋白原血症）。低补体血症可能反映了肾脏组织炎症部位补体的消耗。

导致肾动脉粥样硬化狭窄患者肾衰竭发生率增加的因素

因素	示例	作用机制
药用 准备工作	血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂和血管紧张素 II 受体阻滞剂	肾小球入球小动脉和出球小动脉扩张，肾小球内压力和 SCF 降低 肾小管低灌注和缺血恶化
	非甾体类抗炎药	抑制肾内前列腺素合成 肾小管低灌注和缺血恶化
	放射造影剂	诱发肾小球内皮功能障碍 由于肾脏前列腺素合成受到抑制，导致肾小管低灌注和缺血恶化 诱发肾小管间质炎症
低血容量	利尿剂	循环血量减少，血粘度增加，低钠血症 肾脏组织整体低灌注增加，主要是肾小管间质结构
	营养不良综合征2	由于液体摄入不足导致的低血容量电解质稳态紊乱（包括低钠血症） 整体肾组织低灌注恶化
肾动脉血栓形成和栓塞	肾动脉主干血栓形成	整体肾组织低灌注恶化
	肾内动脉血栓栓塞症	肾内血流进一步恶化 肾脏纤维化增加（包括血栓形成过程）
	胆固醇结晶导致肾内动脉和小动脉栓塞	肾内血流进一步恶化 嗜酸性粒细胞迁移和活化的诱导与急性肾小管间质性肾炎的发展

• ¹剂量过大。
• ²患有血管性痴呆的老年人可能会出现这种情况，尤其是独居老人。

血管紧张素 II 和其他由缺氧激活的因子：TGF-β、缺氧诱导因子 1 型和 2 型，直接调节肾脏纤维化过程，强效血管收缩剂（内皮细胞-1）也会加剧这一过程，在慢性低灌注条件下，内源性血管扩张系统（内皮细胞 NO 合酶、肾前列腺素）的抑制会增强内皮细胞-1 的活性。许多介质（血管紧张素 II、TGF-β）也会激活促纤维化趋化因子（核因子 κB）表达的关键因子。其结果是肾硬化过程的强化，这是在核因子 κB 依赖性趋化因子（包括单核细胞趋化蛋白 1 型）的参与下实现的。在持续性肾脏低灌注的情况下，其表达主要由远端小管上皮细胞增加，但随后迅速变为弥漫性。在供血最少、对缺血最敏感的肾小管间质中，纤维化的强度最大。

许多导致血管重塑的因素（LDL和VLDL，尤其是过氧化的LDL、甘油三酯、过量的胰岛素和葡萄糖、晚期糖基化终产物、同型半胱氨酸、传递至肾小球毛细血管的升高的全身动脉压）也参与了动脉粥样硬化性肾动脉狭窄中的肾硬化形成；其中许多因素的主要靶点是肾小球内皮细胞。此外，这些因素还会进一步导致血管壁和心肌的适应不良重塑，从而决定了缺血性肾病患者发生心血管并发症的风险非常高。

肾动脉狭窄的形态学

动脉粥样硬化性肾血管性高血压患者的肾脏体积缩小（“出现皱纹”），表面通常凹凸不平。其特征是肾脏皮质急剧变薄。

肾脏组织学检查可发现全身性肾硬化的征象，尤其以肾小管间质最为明显，有时可形成“无管状”肾小球的奇特形态（肾小管急剧萎缩硬化，而肾小球相对完整）。肾小管玻璃样变性为特征性表现；其管腔内可能存在血栓，包括机化血栓。

肾内小动脉胆固醇栓塞时，肾小管间质内可见广泛炎性细胞浸润。使用常规染料（包括苏木精-伊红）时，胆固醇会溶解，并在栓子部位形成空洞。使用对胆固醇具有亲和力的染料（例如苏丹III）可以确认肾内动脉和小动脉的胆固醇栓塞。

缺血性肾病患者尸检结果通常显示主动脉及其分支存在严重广泛的动脉粥样硬化病变，有时甚至导致闭塞。许多动脉粥样硬化斑块表面可见血栓。左心室明显肥大，左心室腔扩张是其典型特征。弥漫性动脉粥样硬化常见于急性心肌梗死患者——心脏出现大面积坏死灶，脑内出现“血管性”病变，脑白质萎缩。