如何治疗血栓性血小板减少性紫癜？

由于特发性血小板减少性紫癜的发病机制是基于网状组织细胞系统细胞对自身抗体载带血小板的破坏，因此治疗血小板减少性紫癜的主要原则是：

• 自身抗体产生减少；
• 自身抗体与血小板结合受损；
• 消除网状组织细胞系统细胞对抗体致敏血小板的破坏。

如果黏膜无出血、瘀伤后出现轻微瘀斑且血小板计数超过35,000/mm³ ^，通常无需治疗。患者应避免接触性运动。月经期女性可服用长效孕激素制剂（Depo-Provera等），将月经推迟数月，从而预防剧烈子宫出血。

糖皮质激素

作用机制

• 抑制脾脏中固定在血小板表面的抗体对血小板的吞噬作用。
• 抗体产生中断。
• 自身抗体与抗原的结合受损。

适应症

粘膜出血；挫伤部位，尤其是头颈部，出现明显的紫癜和大量血肿；进行性紫癜；血小板减少超过3周；复发性血小板减少；原发性轻微紫癜患者^{血小板计数低于20,000/mm3。}

给药方式

• 口服皮质类固醇的标准剂量为泼尼松龙，每日1-2毫克/千克体重或每日60毫克/^平方米，持续21天，逐渐停药。无论血小板计数如何，剂量均应减少，疗程结束时评估病情是否缓解。如果血小板计数在达到正常值后仍未缓解或下降，则不应继续使用糖皮质激素。如果在标准皮质类固醇疗程中未出现完全血液学缓解，则应以“间歇疗程”（停药后每隔一天服用一次，每次5毫克）停用泼尼松龙。4周后可重复皮质类固醇疗程。长期使用皮质类固醇治疗特发性血小板减少性紫癜是不可取的，因为它可能导致血小板生成抑制。
• 口服大剂量皮质类固醇，每日4-8毫克/公斤体重，连服7天，或口服甲泼尼龙，每日10-30毫克/公斤体重，连服3-7天，并迅速停药。一周后重复疗程（2-3个疗程）。
• 重症患者可静脉注射大剂量皮质类固醇，例如每日10-30毫克/公斤体重的甲泼尼龙或每日500毫克/^平方米的甲泼尼龙，持续3-7天，以更快地缓解出血症状。如果需要进一步治疗，则转为标准口服剂量。
• 对于患有特发性血小板减少性紫癜的类固醇抵抗性患者，可以采用地塞米松“脉冲疗法” - 每 28 天口服 0.5 mg/kg/天（最大 40 mg/天），共 6 个周期，持续 4 天。

不同作者认为，使用皮质类固醇的有效性为50-80%。使用皮质类固醇的副作用包括：皮质醇增多症、消化性溃疡、高血糖、高血压、感染风险增加、肌病、低钾血症、类固醇性精神病、女孩卵巢功能障碍、生长迟缓。

静脉注射免疫球蛋白

作用机制：

• 巨噬细胞 Fc 受体的可逆性阻断；
• 抑制B淋巴细胞自身抗体的合成；
• 保护血小板和/或巨核细胞免受抗体的侵害；
• 调节T淋巴细胞的辅助和抑制活性；
• 抑制补体依赖性组织损伤；
• 通过引入特定抗体从持续的病毒感染中恢复。

急性特发性血小板减少性紫癜的适应症：

• 如果可能的话——第一线干预；
• 新生儿症状性免疫性血小板减少症；
• 对皮质类固醇有抵抗作用的 2 岁以下儿童。

现代静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 制剂必须符合世界卫生组织 (WHO) 于 1982 年制定的标准：至少 1000 单位血液、至少 90% 的免疫球蛋白 G、天然免疫球蛋白 G（Fc 片段活性高）、免疫球蛋白 G 亚类划分正常、生理半衰期长。此外，IVIG 必须具有较低的抗补体活性和双重病毒灭活率（纯免疫球蛋白 G）。

批准使用的静脉注射免疫球蛋白制剂

即食	以浓缩物形式
正常人免疫球蛋白（intraglobin）（德国Biotest）、静脉注射正常人免疫球蛋白（imbio-gam）（俄罗斯IMBIO）、（octagam）（瑞士Octapharma）、IG VIENNA NIV（意大利Kedrion）	免疫球蛋白（Biochemie，奥地利）、沙球蛋白（Sandoz，瑞士）、正常人免疫球蛋白（Endobulin S/D）（奥地利）、（Biaven BH（Pharma Biajini，意大利）、（Venoglobulin）（Paster Merieux，法国）、正常人免疫球蛋白（Gabriglobin）（Ivanovskaya SPK，俄罗斯）

静脉注射免疫球蛋白制剂的比较特征

	IG 维也纳	人类免疫球蛋白正常值（八角）	人类正常免疫球蛋白（内球蛋白）	桑多球蛋白
免疫球蛋白G，毫克/毫升	49-51	51-53	41-42	45-47
Fc整合分子，％	98-101	99-102	68-87	81-88
免疫球蛋白A，毫克/毫升	0-0.015	0.05-0.1	1.5-2.0	0.5-0.75
免疫球蛋白M，毫克/毫升	0	0.01-0.02	0.06-0.08	0.01-0.02
稳定器	麦芽糖	麦芽糖	葡萄糖	蔗糖
CMV抗体滴度，U/ml	50.0	22.0-23.0	12.0	超过 10.0

静脉注射免疫球蛋白给药方案

• 急性特发性血小板减少性紫癜 - 总剂量为1-2g/kg，疗程方案如下：每日400mg/kg，共5天；或每日1g/kg，共1-2天。2岁以下儿童对5天第一代和第二代药物疗程的耐受性更好。
• 慢性特发性血小板减少性紫癜：初始剂量为每日1克/公斤体重，持续1-2天，之后根据疗效，以0.4-1克/公斤体重单次输注，以维持安全的血小板水平（大于30,000/立方毫米^）。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）可与皮质类固醇交替疗程联合使用。

急性特发性血小板减少性紫癜患者的治疗反应率为80%-96.5%。与使用皮质类固醇相比，在同等持续时间的出血发作期间，血小板计数上升更快。约65%对皮质类固醇耐药的特发性血小板减少性紫癜患儿在接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG）疗程后可获得长期缓解。

IVIG药物的副作用：

• 过敏反应（IgA 水平降低的患者）;
• 头痛（20% 的病例）；
• 发烧伴有寒战（1-3％的病例）；
• 溶血性贫血，Coombs 试验呈阳性。

科学文献中曾描述过静脉注射免疫球蛋白（IVIG）输注后发生无菌性脑膜炎以及IVIG接受者（Gammaguard“Baxter”）感染丙型肝炎病毒的病例，但自1994年药物生产技术的改进后，不再遇到此类情况。

预防性使用扑热息痛（每4小时10-15mg/kg）和苯海拉明（diphenhydramine）（每6-8小时1mg/kg）可减少伴有寒战的发烧的频率和严重程度，静脉注射地塞米松0.15-0.3mg/kg的剂量有助于缓解IVIG输注期间的头痛。

糖皮质激素与静脉注射免疫球蛋白联合使用

适应症：

• 粘膜出血；
• 大面积瘀点、紫癜和瘀斑；
• 内出血（尤其是颅内出血）的症状和/或体征。

联合用药比单独使用任何一种药物都能更快地增加血小板计数。它用于危及生命的出血和手术准备。紧急情况下，可使用甲泼尼龙 30 mg/kg/d（连续 3 天）或甲泼尼龙 500 mg/m2（连续 3 天^）作为糖皮质激素。

抗RhD免疫球蛋白

作用机制：

• 抗体负载的红细胞阻断巨噬细胞Fc受体；
• 抑制抗血小板抗体的形成；
• 免疫调节作用。

特发性血小板减少性紫癜的使用条件 - RhD 阳性非脾切除患者。

抗RhD免疫球蛋白制剂：WinRho（温尼伯，马尼托巴，加拿大）、NABI（Boca Ration，佛罗里达州，美国）、Partogamma（Biagini，比萨，意大利）、Resogam（Genteon Pharma，德国）。

给药方式：

• 最佳疗程剂量为每疗程 50 mcg/kg，以单次静脉输注或分次肌肉注射的形式给药，疗程为 2-5 天；
• 如果患者血液中的血红蛋白浓度低于100g / l，则药物剂量为每疗程25-40mcg / kg，如果血红蛋白为100g / l - 40-80-100mcg /疗程；
• 每隔 3-8 周重复进行抗 D 免疫球蛋白疗程，以维持血小板计数在 30,000/mm ³以上。

治疗开始后第3-4天监测血小板计数和血红蛋白水平。第一疗程抗D免疫球蛋白治疗后未出现血液学反应并非第二疗程的禁忌症，因为25%对治疗无反应的患者在重复用药后可出现血液学反应。在对皮质类固醇有抵抗力的患者中，64%的患者在接受抗D免疫球蛋白治疗后病情得到缓解。用药后48小时内血小板计数会显著增加，因此不建议在危及生命的情况下使用。

副作用：

• 流感样综合症（发烧、发冷、头痛）；
• 由于溶血导致血红蛋白和血细胞比容水平下降，可通过阳性库姆斯试验确认。

尚未有使用抗D免疫球蛋白制剂导致病毒感染的病例报道。急性过敏反应不太可能发生。IgE介导和免疫复合物诱发的过敏反应已有报道。IgA缺乏症患者尚未见过敏反应的报道。溶血通常为血管外溶血。少数血管内溶血病例未发生慢性肾衰竭。血红蛋白水平平均下降5-20克/升，持续时间较短（1-2周）。

抗RhD免疫球蛋白的使用对79-90％的慢性特发性血小板减少性紫癜患者是安全、方便、廉价和有效的，并且对儿童的使用比对成人更为常见。

糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和抗D免疫球蛋白的作用机制

影响	皮质类固醇	静脉注射免疫球蛋白	抗D免疫球蛋白
毛细血管阻力增加	+	-	-
网状内皮细胞阻塞	+/-	+	+
抗体与血小板结合	+	+/-	-
Fc R结合障碍	+	+	+/-
T淋巴细胞抑制	+	+	-
免疫球蛋白的合成	它正在增加	它正在增加	正常/增加
细胞因子产生	它正在增加	它正在增加	规范

干扰素α

干扰素α-2b可用于治疗对皮质类固醇耐药的慢性特发性血小板减少性紫癜患者。72%的患者获得血液学应答，其中33%的患者对皮质类固醇无应答。

特发性血小板减少性紫癜的作用机制：由于干扰素-α-2b对B淋巴细胞产生免疫球蛋白的抑制作用，从而抑制自身抗体的产生。

给药方案：0.5-2x10 ⁶ U，取决于年龄，每周3次（通常周一、周三和周五）皮下或肌肉注射，持续1-1.5个月。在治疗开始后的第7-39天观察到血液学反应。如果没有血液学反应，则停止治疗，如果有，则继续治疗最多3个月。完成疗程后，可以停药或开具维持剂量，并将给药频率减少到每周1-2次（个体选择）。如果疾病复发（通常在使用结束后2-8周），则需要重复疗程，其效果相同。在存在血液学反应的情况下使用干扰素α-2b进行维持治疗的持续时间尚未确定。

副作用：流感样综合症（发烧、发冷、头痛、肌痛）、注射部位疼痛和发红、肝毒性、骨髓生成抑制（剂量超过 2x10 ⁶ U）、青少年抑郁症。

为了减轻副作用（流感样综合症）的严重程度，建议在首次服用该药物之前预防性地服用扑热息痛。

达那唑

达那唑是一种合成雄激素，具有弱男性化活性和免疫调节作用（恢复 T 抑制功能）。

达那唑治疗特发性血小板减少性紫癜的作用机制：

• 调节单核吞噬细胞上Fc-γ受体的表达，并防止载抗体的血小板的破坏；
• 抑制自身抗体的产生；
• 与皮质类固醇有协同作用，促进类固醇从与球蛋白的结合中释放出来，并增加其进入组织的机会。

给药方式：

每日口服10～20mg/kg(300～400mg/m2 ⁾，分2～3次服用3个月以上，以稳定疗效。

副作用：

痤疮、多毛、体重增加、肝毒性。

约一半慢性特发性血小板减少性紫癜患儿（包括对皮质类固醇耐药的患儿）会出现血液学反应。脾切除术后疗效增强。大多数病例疗效不完全。

长春新碱

长春新碱的剂量为0.02mg/kg（最大2mg），每周静脉注射一次，共4次。

长春花碱

长春花碱的给药剂量为0.1mg/kg（最大剂量10mg），每周静脉注射一次，共给药4次。

长春新碱和长春花碱有效时，血小板计数会迅速升高，通常可恢复至正常水平。大多数儿童需要每2至3周重复给药，以维持安全的血小板计数。如果4周内无反应，则无需继续使用。

约 10% 的患者在 0.5-4 年内出现完全血液学缓解，一半患者出现短暂性反应。

副作用：周围神经病变、白细胞减少、脱发、便秘、进入皮下组织时坏死。

环磷酰胺

环磷酰胺（环磷酰胺）用作免疫抑制剂。慢性特发性血小板减少性紫癜患者在治疗期间的血液学应答率可达60-80%，且持续时间比其他药物更长。20-40%的患者在完成治疗后可获得完全血液学应答。脾切除且病程较短的患者疗效最佳。

其作用机制是抑制参与免疫反应的淋巴细胞克隆的增殖。

给药方案：每日1-2 mcg/kg，口服。疗程开始后2-10周可出现血液学反应。

副作用：抑制骨髓生成、脱发、肝毒性、出血性膀胱炎、白血病（远期并发症）。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤在自身免疫性疾病患者中用作免疫抑制剂。50%的特发性血小板减少性紫癜患者血小板计数可增加，10-20%的患者可观察到完全血液学反应。

给药方案：每日1-5毫克/千克（200-400毫克）。疗程可能需要3-6个月才能达到最佳疗效。由于停药后疾病可能复发，因此需要维持治疗。

副作用：厌食、恶心、呕吐、中度中性粒细胞减少症、淋巴瘤（远期并发症）。

该药物在儿童中的优势是与环磷酰胺（环磷酰胺）相比，肿瘤发展的发生率较低。

环孢素

环孢素（环孢素A）是一种非甾体类免疫抑制剂，可抑制细胞免疫。该药物作用于活化的T淋巴细胞效应细胞，抑制细胞因子（白细胞介素-2、干扰素-γ、肿瘤坏死因子）的产生。

给药方案：每日5毫克/千克，口服，持续数月。给药开始后2-4周观察到血液学反应，表现为临床和血液学参数趋于稳定，抗血小板抗体水平下降。停药后病情复发。

副作用：低镁血症、高血压、肝肾毒性、继发性肿瘤（远期并发症）。环孢素副作用严重，且疗效不明确，因此不宜用于治疗特发性血小板减少性紫癜。

血小板输注

如果出现提示有颅内出血可能性的神经症状，以及对保守治疗无效的深部血小板减少症患者进行外科手术时，需要输注血小板。虽然血小板的寿命很短，但输注血小板可以起到暂时的止血作用。同时，担心致敏风险会增加特发性血小板减少性紫癜的病程，这种担心只是理论上的。对于高危特发性血小板减少性紫癜患者，可以输注血小板，并取得积极的临床效果。浓缩血小板的输注方式为每小时1-2次或每4-6小时6-8次，直至出现临床和血液学反应。预先使用IVIG可增强输注效果。

脾切除术

如果血小板减少性紫癜保守治疗无效，且存在深部血小板减少症、出血综合征，且存在危及生命的出血风险，则建议患者接受脾切除术。手术方案需根据具体病例具体决定。

脾切除术的适应症：

• 严重急性特发性血小板减少性紫癜，在药物治疗无反应的情况下出现危及生命的出血；
• 病程超过12个月，血小板减少小于10000/mm3 ^，且有出血史；
• 慢性特发性血小板减少性紫癜，有出血症状，血小板计数持续低于 30,000/mm3，^且数年治疗无反应。

对于生活方式活跃且经常受伤的患者，可以更早进行脾切除术。

由于术后存在发生全身感染的风险，因此仅在有明确指征时才进行脾切除术。由于血小板减少症患者耐受性良好，且可通过皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）轻松控制，因此确诊后2年内很少需要手术。血小板计数可能在4-5年后自行恢复，因此手术前必须非常谨慎。对于患有慢性特发性血小板减少性紫癜的儿童，10%-30%的病例在确诊数月或数年后可自发缓解，但在成人中则非常罕见。

脾切除术的准备包括使用皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 或抗D免疫球蛋白。由于大多数患者因既往使用皮质类固醇而出现肾上腺功能不全，因此应在术前一天、术中当天及术后数日给予足量皮质类固醇。如果术前立即出现活动性出血，可能需要输注血小板和红细胞，并^每日服用500 mg/m²的甲泼尼龙（甲泼尼龙） 。择期手术前，必须进行腹部超声检查以发现额外的脾脏（占15%），在有争议的病例中，需要进行放射性同位素扫描。

脾切除术后，约50%患者的血小板计数可完全且长期恢复。良好的预后指标包括术前对皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的疗效（脾切除术的有效率为80-90%），以及术后未出现抗血小板抗体。25%接受脾切除术的儿童未达到临床和血液学疗效，需要进一步治疗。

手术最好在腹腔镜下进行（90% 的患者可行），这样可以减少手术量和术中出血，使患者更快恢复正常生活，并缩短住院时间。术后疤痕约 1 厘米长，不会引起不适。

术后晚期致命细菌感染的发生率为每年 1：300，尤其是在 5 岁之前接受脾切除术的儿童中。大多数感染发生在术后 2 年内。主要原因包括肺炎球菌和脑膜炎球菌感染，发展为暴发性脓毒症，伴有 DIC 和肾上腺出血。因此，建议在脾切除术后至少两周接种肺炎球菌、脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌疫苗，并长期（至少 2 年）预防性使用青霉素。一些作者建议在术后 6 个月内每月使用一次 bicillin-5（苄星青霉素 + 青霉素普鲁卡因）。

脾切除术的一种可能替代方案是脾脏血管内阻断术，该手术也适用于严重血小板减少症患者。为了获得稳定的临床和血液学效果，需要逐步切除90%-95%的脾脏实质。脾脏血管内阻断术后，由于2%-5%的脾脏组织仍保持功能，并通过侧支循环维持血液供应，因此机体的免疫反应得以保留，这在儿科实践中至关重要。为了降低手术风险，可以在脾切除术前几天进行近端脾脏血管内阻断术。

血浆置换

对于即使接受医疗干预和脾切除术，仍持续存在血小板减少症和危及生命的出血的患者，可回输经蛋白A柱处理的血浆，以快速清除抗血小板抗体。对于重度特发性血小板减少性紫癜患者，此方法可加速循环抗血小板因子的消除。

危及生命的出血患儿的治疗：

• 血小板输注；
• ^每天静脉注射 500 mg/m2 甲强龙，分 3 次给药；
• 每疗程静脉注射免疫球蛋白2g/kg；
• 立即进行脾切除术。

根据病情的严重程度和对治疗的反应，这些措施可以单独或组合执行。

特发性血小板减少性紫癜患儿的预后

• 70%-80%的患者在发病后6个月内出现缓解，50%的患者在发病后1个月内出现缓解。
• 患病一年后出现自发缓解并不常见，但即使几年后仍可观察到。
• 该疾病的预后不取决于性别、初始病情的严重程度和骨髓中嗜酸性粒细胞增多症的检测。
• 一旦确定了特发性血小板减少性紫癜的病因，预后取决于病因的消除。
• 约50-60％的慢性特发性血小板减少性紫癜患者无需任何治疗或脾切除术即可稳定病情。

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