α1-抗胰蛋白酶缺乏症

α-1 抗胰蛋白酶缺乏症是一种先天性缺陷，主要存在于肺部，会导致蛋白酶组织破坏增加和成人肺气肿。肝脏中异常 α-1 抗胰蛋白酶的积累可导致儿童和成人肝病。血清抗胰蛋白酶水平低于 11 mmol/L (80 mg/dL) 可确诊。α-1 抗胰蛋白酶缺乏症的治疗包括戒烟、使用支气管扩张剂、早期治疗感染，以及在某些情况下进行 α-1 抗胰蛋白酶替代疗法。严重的肝病可能需要肝移植。

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α1-抗胰蛋白酶缺乏症的流行病学

超过 95% 的严重 α1 抗胰蛋白酶缺乏症和肺气肿患者为 Z 等位基因纯合子 (PI*ZZ)，其 α1 抗胰蛋白酶水平约为 30-40 mg/dL (5-6 μmol/L)。普通人群的患病率为 1/1,500-5,000。北欧白种人受影响最严重；Z 等位基因在亚洲人和黑人中罕见。虽然 PI*ZZ 患者常见肺气肿，但许多纯合子非吸烟者不会患上肺气肿；患肺气肿的人通常有慢性阻塞性肺病 (COPD) 家族史。PI*ZZ 吸烟者的预期寿命比 PI*ZZ 非吸烟者短，两者的预期寿命均短于非吸烟者和 PI*MM 吸烟者。与正常人相比，不吸烟的 PI*MM 杂合子可能更容易出现 FEV 随时间推移而更快下降的情况。

其他罕见表型包括PI*SZ和两种等位基因未表达的类型：PI*Z-null和Pl*null-null。无效表型导致血清α1-抗胰蛋白酶水平无法检测。罕见突变可检测到血清中低功能α1-抗胰蛋白酶的正常水平。

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什么原因导致 alpha1 抗胰蛋白酶缺乏？

α1-抗胰蛋白酶是一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂（抗蛋白酶），其主要功能是保护肺部免受蛋白酶介导的组织破坏。大多数α1-抗胰蛋白酶由肝细胞和单核细胞合成，并通过血流被动分布至肺部；部分α1-抗胰蛋白酶由肺泡巨噬细胞和上皮细胞合成。α1-抗胰蛋白酶的蛋白质结构（以及其功能）和循环中α1-抗胰蛋白酶的含量由亲本等位基因的共显性表达决定；目前已鉴定出90多种不同的等位基因，并以其蛋白酶抑制剂（PI*）表型为特征。

某些等位基因变异的遗传会导致α1-抗胰蛋白酶分子结构发生改变，从而导致其在肝细胞内聚合并滞留。异常的α1-抗胰蛋白酶分子在肝脏中蓄积，导致10%-20%的患者患上新生儿胆汁淤积性黄疸；其余患者中，异常蛋白质可能被破坏，尽管其确切的保护机制尚不完全清楚。约20%的新生儿肝脏病变会在儿童期发展为肝硬化。约10%的儿童期无肝病的患者在成年期会发展为肝硬化。肝脏受累会增加患肝癌的风险。

在肺部，α1-抗胰蛋白酶缺乏会增加中性粒细胞弹性蛋白酶活性，从而导致肺组织破坏，最终导致肺气肿（尤其对吸烟者而言，因为香烟烟雾也会增加蛋白酶活性）。α1-抗胰蛋白酶缺乏被认为是1-2%慢性阻塞性肺病（COPD）病例的病因。

其他可能与 α1-抗胰蛋白酶变体相关的疾病包括脂膜炎、危及生命的出血（由于突变将 α1-抗胰蛋白酶的抑制作用从中性粒细胞弹性蛋白酶转移到凝血因子）、动脉瘤、溃疡性结肠炎和肾小球肾炎。

α-1抗胰蛋白酶缺乏症的症状

患有肝病的婴儿在出生后第一周会出现胆汁淤积性黄疸和肝肿大；黄疸通常在两到四个月龄时消退。肝硬化可能在儿童期或成年期发展。

α1 抗胰蛋白酶缺乏症通常导致早期肺气肿；其症状与 COPD 相同。吸烟者肺部受累的发生时间早于非吸烟者，但两种情况均很少在 25 岁之前发生。肺部受累的严重程度差异很大；一些 PI*ZZ 吸烟者的肺功能保持良好，而一些 PI*ZZ 非吸烟者的肺功能可能严重受损。人群研究中确诊的 PI*ZZ 人群（即无症状或肺部疾病的人）无论是否吸烟，其肺功能均优于确诊患者（因患有肺部疾病而被确诊）。从未吸烟且患有严重抗胰蛋白酶缺乏症的未确诊人群的预期寿命正常，肺功能仅略有下降。气流阻塞在男性和患有哮喘、复发性呼吸道感染、职业性粉尘暴露以及有肺部疾病家族史的人群中更为常见。 α-1抗胰蛋白酶缺乏症最常见的死亡原因是肺气肿，其次是肝硬化，常伴有肝癌。

脂膜炎是皮肤下软组织的炎症性疾病，表现为硬化、疼痛、变色的斑块或结节，通常发生在下腹壁、臀部和大腿。

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α1-抗胰蛋白酶缺乏症的诊断

以下情况均应怀疑 α1 抗胰蛋白酶缺乏症：45 岁前出现肺气肿的吸烟者；任何年龄出现肺气肿的非职业性非吸烟者；以下叶肺气肿为主（基于胸片检查）的患者；有肺气肿家族史或原因不明的肝硬化患者；脂膜炎患者；新生儿黄疸或肝酶升高；以及任何原因不明的肝病患者。通过测量血清 α1 抗胰蛋白酶水平（< 80 mg/dL 或 < 11 μmol/L）可确诊。

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α1-抗胰蛋白酶缺乏症的治疗

该疾病肺部形式的治疗采用纯化的人源 α1-抗胰蛋白酶（60 mg/kg，静脉注射，45-60 分钟，每周一次；或 250 mg/kg，静脉注射，4-6 小时，每月一次），可维持血清 α1-抗胰蛋白酶水平高于保护性目标水平 80 mg/dL（正常值的 35%）。由于肺气肿会导致永久性结构改变，因此该疗法无法改善受损的肺结构或功能，但可用于阻止病情进展。α1-抗胰蛋白酶缺乏症的治疗费用极其昂贵，因此仅适用于非吸烟者、肺功能轻度至中度异常且血清 α1-抗胰蛋白酶水平 < 80 mg/dL（< 11 μmol/L）的患者。严重疾病或正常或杂合表型的患者不宜接受 α1-抗胰蛋白酶缺乏症的治疗。

对于患有α1-抗胰蛋白酶缺乏症并伴有肺气肿的患者，戒烟、使用支气管扩张剂以及早期治疗呼吸道感染尤为重要。苯丁酸等实验性药物正在研究中，该药物可以逆转肝细胞中异常抗胰蛋白酶蛋白的代谢，从而刺激蛋白质的释放。对于60岁以下严重抗胰蛋白酶缺乏症患者，应考虑肺移植。肺减容术治疗抗胰蛋白酶缺乏症所致的肺气肿尚有争议。基因疗法正在研究中。

肝病治疗有效。酶替代疗法无效，因为α1-抗胰蛋白酶缺乏症是由代谢异常而非酶缺乏引起的。肝功能衰竭患者可进行肝移植。

脂膜炎的治疗尚不完善，常用的药物有糖皮质激素、抗疟药和四环素类。

α1抗胰蛋白酶缺乏症的预后如何？

Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症的预后不一，主要与肺损伤程度有关。