幼年慢性关节炎的发病机制

近年来，幼年类风湿关节炎的发病机制得到了深入研究。该疾病的发展基于细胞免疫和体液免疫的激活。

外来抗原被抗原呈递细胞（树突状细胞、巨噬细胞等）吸收和处理，然后抗原呈递细胞将抗原（或有关抗原的信息）呈递给T淋巴细胞。抗原呈递细胞与CD4 ⁺淋巴细胞的相互作用会刺激其合成相应的细胞因子。白细胞介素-2（IL-2）在1型T辅助细胞激活过程中产生，并与免疫系统中各种细胞上的特定IL-2受体相互作用。这会导致T淋巴细胞克隆性扩增，并刺激B淋巴细胞生长。后者会导致浆细胞大量合成免疫球蛋白G，增强自然杀伤细胞的活性，并激活巨噬细胞。白细胞介素-4（IL-4）由2型T辅助细胞合成，可激活体液免疫成分（抗体合成），刺激嗜酸性粒细胞和肥大细胞，并引发过敏反应。

活化的T淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和滑膜细胞能够产生一组特定的促炎细胞因子，这些细胞因子在全身表现的发展和维持关节慢性炎症中发挥重要作用。

幼年类风湿性关节炎中的细胞因子

细胞因子是一类介导免疫反应和炎症的多肽。它们能够激活细胞生长、分化和活化。许多细胞都能产生细胞因子，而由白细胞产生的细胞因子被称为白细胞介素。目前已知的白细胞介素有18种。白细胞还能产生干扰素-γ以及肿瘤坏死因子α和β。

所有白细胞介素分为两类。第一类包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-9和IL-10，它们参与免疫调节，特别是促进淋巴细胞的增殖和分化。第二类包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。这些细胞因子促进炎症反应的发生。T淋巴细胞的前体（T淋巴细胞）分化为两种主要的T辅助细胞类型。T淋巴细胞的极化程度和异质性反映了针对特定细胞的抗原刺激的性质。Th1/2的极化在传染病中起决定作用：例如利什曼病、李斯特菌病、分枝杆菌感染引起的蠕虫感染，以及存在非感染性持续性抗原的情况下，尤其是在过敏和自身免疫性疾病中。此外，淋巴细胞极化的程度会随着免疫反应的慢性化而增加。 T辅助细胞的分化主要在两种细胞因子——IL-12和IL-4的影响下进行。IL-12由单核细胞抗原呈递细胞（尤其是树突状细胞）产生，并促使Th0细胞分化为Th1细胞，从而参与激活细胞免疫环节。IL-4促进Th0细胞分化为Th2细胞，从而激活体液免疫环节。T淋巴细胞的这两种分化方式是相互拮抗的。例如，由Th2细胞产生的IL-4和IL-10会抑制Th1细胞的激活。

Th1型合成白细胞介素-2、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-β，这些因子可激活细胞免疫成分。Th2型合成IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13——这些细胞因子可促进体液免疫成分的激活。Th0型可以产生所有类型的细胞因子。

细胞因子通常分为促炎细胞因子、抗炎细胞因子或细胞因子抑制剂。促炎细胞因子包括IL-1、TNF-α、IL-6、干扰素-γ，抗炎细胞因子包括IL-4、IL-10和IL-13，以及IL-1受体拮抗剂——转化生长因子-β（肿瘤坏死因子的可溶性受体）。促炎细胞因子和抗炎细胞因子的失衡是炎症过程发展的基础；炎症过程可能是急性的，例如在莱姆病中观察到IL-1和TNF-α显著增加；也可能是长期的，例如在自身免疫性疾病中。长期细胞因子失衡可能是由于持续性抗原的存在或细胞因子网络中基因决定的失衡所致。在后者的情况下，在对触发剂（可能是病毒或细菌）产生免疫反应后，体内平衡无法恢复，从而导致自身免疫性疾病。

对不同类型幼年型类风湿性关节炎病程中细胞反应特征的分析表明，系统型幼年型存在混合性Th1/Th2-1反应，且以1型辅助细胞活动为主。少关节型和多关节型幼年型类风湿性关节炎病程与体液免疫环节的激活和抗体的产生密切相关，因此，以2型辅助细胞活动为主。

考虑到细胞因子的生物学效应取决于其浓度及其与抑制剂的关系，已进行了大量研究以确定不同类型的幼年类风湿性关节炎的活动与细胞因子之间的相关性。研究过程中获得的结果并不明确。大多数研究表明，该疾病的系统性变体与可溶性 IL-2 受体以及 IL-6 及其可溶性受体水平的升高有关，这会增强细胞因子本身的活性，细胞因子是一种 IL-1 拮抗剂，其合成受 IL-6 刺激。TNF-alpha 也会增强 IL-6 的合成。对 1 型和 2 型可溶性 TNF 受体水平的分析表明，它们有所增加，并且与系统性类型的幼年类风湿性关节炎的活动相关。

在少关节型幼年类风湿性关节炎和脊柱关节病患者中，主要检测到 IL-4 和 IL-10 水平升高，与多关节型和全身型幼年类风湿性关节炎相比，这与关节中没有出现明显的侵蚀性变化、患者致残以及该疾病变体的更好结果有关。

幼年慢性关节炎的免疫发病机制

未知抗原被树突状细胞和巨噬细胞感知和处理，然后将其呈递给 T 淋巴细胞。

抗原呈递细胞 (APC) 与 CD4+ 淋巴细胞的相互作用会刺激相应细胞因子的合成。Thl 细胞激活过程中产生的白细胞介素-2 (IL-2) 会与免疫系统中各种细胞表达的特异性 IL-2 受体结合。IL-2 与特异性受体的相互作用会导致 T 淋巴细胞克隆性扩增，并增强 B 淋巴细胞的生长。后者会导致浆细胞不受控制地合成免疫球蛋白 G (IgG)，增强自然杀伤细胞 (NK) 的活性，并激活巨噬细胞。Th2 细胞合成的白细胞介素-4 会激活体液免疫成分，表现为抗体的合成，以及嗜酸性粒细胞和肥大细胞的激活和过敏反应的发生。

活化的T淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和滑膜细胞也产生促炎细胞因子，这些细胞因子在全身表现的发展和关节慢性炎症的维持中起主导作用。

系统性幼年类风湿性关节炎的各种临床和生物学表现，包括发烧、皮疹、关节炎、淋巴结肿大、肌肉萎缩、体重减轻、贫血、急性期蛋白合成、T 细胞和 B 细胞激活、成纤维细胞、滑膜细胞和骨吸收，都与白细胞介素 1 (IL-1) α 和 β、肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 和白细胞介素 6 (IL-6) 的合成和活性增加有关。

促炎细胞因子不仅决定关节外表现的发展，而且决定类风湿滑液的活性。

类风湿性滑膜炎自初期症状开始，往往会发展为慢性疾病，并随后导致软组织、软骨和骨骼的破坏。软骨和骨组织破坏的原因尤其值得关注。关节所有组成部分的破坏都是由血管翳的形成引起的，血管翳由活化的巨噬细胞、成纤维细胞和活跃增殖的滑膜细胞组成。活化的巨噬细胞和滑膜细胞会产生大量促炎细胞因子：白细胞介素-1 (IL-1)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、IL-8、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和IL-β。促炎细胞因子在幼年类风湿性关节炎的慢性炎症以及软骨和骨骼的破坏中起主导作用。白细胞介素-1和TNF-α刺激滑膜细胞和破骨细胞增殖，增强滑膜细胞、软骨细胞和成骨细胞合成前列腺素、胶原酶和基质溶解素，并诱导滑膜细胞合成和分泌其他细胞因子，特别是IL-6和IL-8。白细胞介素-8增强趋化作用并激活多形核白细胞。活化的白细胞产生大量的蛋白水解酶，从而增强软骨和骨的吸收过程。在幼年类风湿性关节炎中，由于免疫活性细胞和滑膜细胞产生的细胞因子的影响，不仅软骨，而且骨骼也可能在远离关节翳的地方遭到破坏。

免疫反应中受刺激的T淋巴细胞会产生破骨细胞活化因子，该因子可增强破骨细胞功能，从而促进骨吸收。前列腺素会增强该因子的释放。在幼年型类风湿性关节炎中，巨噬细胞、中性粒细胞、滑膜细胞、软骨细胞等多种细胞均能显著增加前列腺素的产生。

因此，免疫系统反应失控会导致慢性炎症，有时甚至导致关节不可逆的病变、关节外表现和患者致残。鉴于幼年类风湿性关节炎的病因不明，其病因治疗难以进行。由此得出一个合理的结论：只有通过对症治疗，即有针对性地影响其发展机制，特别是抑制免疫系统的异常反应，才能控制这一严重致残过程的进程。

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