禽流感 - 病因和发病机制

禽流感的病因

人类禽流感的病原体是正粘病毒科流感病毒属的甲型流感病毒。该病毒被归类为有包膜病毒。病毒体呈不规则或椭圆形，覆盖一层脂质膜，膜上布满糖蛋白刺突（针状体）。这些刺突决定了病毒的血凝素（H）或神经氨酸酶（N）活性，并作为其主要抗原。血凝素和神经氨酸酶有15种（一些数据表明有16种）变体。它们的组合决定了病毒亚型的存在，理论上可能有256种组合。现代“人类”流感病毒具有H1、H2、H3和N1、N2抗原的组合。根据血清考古学研究，1889-1890年的严重大流行。 1900-1903年爆发的中等程度流感大流行是由H2N2亚型引起的，1918-1919年爆发的“西班牙流感”大流行则是由H3N2亚型引起的，H1N1亚型含有从禽流感病毒中提取的额外蛋白质。近年来，禽流感的流行与H5N1、H5N2、H5N8、H5N9、H7N1、H7N3、H7N4和H7N7亚型有关。H1、H2、H3、N2和N4亚型在野生鸟类种群中传播，与人类甲型流感病毒类似。

脂质膜下有一层基质蛋白M蛋白。核衣壳位于双层膜下，根据螺旋对称类型排列。基因组由八个独立片段组成的单链RNA表示。其中一个片段编码非结构蛋白NS1和NS2，其余片段编码病毒体蛋白。主要蛋白包括发挥调控功能的NP蛋白、在病毒形态发生中发挥重要作用并保护其基因组的M蛋白，以及内部蛋白——P1转录酶、P2核酸内切酶和B3复制酶。禽流感病毒和人流感病毒的结构蛋白存在差异，构成了一道难以逾越的物种屏障，阻止了禽流感病毒在人体内复制。

该病毒的不同亚型具有不同的毒力。其中毒性最强的是H5N1亚型，近年来该亚型呈现出一些不同寻常的特性：

• 对人类有较高的致病性；
• 直接感染人类的能力；
• 能够引起促炎细胞因子的过度产生，并伴有急性呼吸窘迫综合征的发展；
• 能够造成多器官损害，包括脑、肝、肾和其他器官的损害；
• 对抗病毒药物金刚乙胺产生耐药性；
• 抵抗干扰素的作用。

与人类流感病毒不同，禽流感病毒在环境中更稳定。在36°C的温度下，该病毒可在3小时内死亡；在60°C的温度下，该病毒可在30分钟内死亡；在食品加热处理（水煮、煎炸）过程中，该病毒可立即死亡。禽流感病毒耐冷冻。它在鸟粪中可存活长达三个月；在22°C的水中可存活四天；在0°C的水中可存活超过一个月。它在禽类尸体中可存活长达一年。常规消毒剂可将其灭活。

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禽流感的发病机制

目前，H5N1 病毒在人类中引发流感的机制尚未得到充分研究。已确定其复制的部位不仅是呼吸道上皮细胞，还包括肠道细胞。考虑到一般的生物学和免疫病理学过程，可以推测人类甲型流感病毒（H5N1）的发病机制将遵循相同的机制。

禽流感病毒的各种血凝素识别和结合受体唾液酸的能力各不相同，唾液酸与细胞膜上的寡糖连接，并与半乳糖连接。人流感病毒的血凝素与唾液酸残基相互作用，唾液酸通过2,6键与半乳糖连接；而禽流感病毒的血凝素则识别唾液酸残基与半乳糖残基通过2,3键连接。唾液酸末端的键合类型和表面凝集素寡糖的构象迁移率是禽流感病毒和人流感病毒跨物种屏障的主要因素。人气管上皮细胞的凝集素包含2,6键型凝集素，不含2,3键型寡糖，而2,3键型寡糖是鸟类肠道和呼吸道上皮细胞的特征。高致病性甲型H5N1禽流感病毒株生物学特性的变化，使其能够突破种间屏障，从而导致多种人体细胞受损，并发展为更严重的疾病。此类疾病的临床表现包括卡他综合征，以及胃肠道损伤。

禽流感流行病学

自然界中病毒的主要宿主是雁形目（野鸭和鹅）和鸻形目（苍鹭、鸻和燕鸥）的迁徙水禽。其中，野鸭最为重要。欧亚大陆和美洲的流感病毒是独立进化的，因此跨洲迁徙对病毒传播的影响不大；经度飞行至关重要。对俄罗斯而言，中亚-印度和东亚-澳大利亚的迁徙路线至关重要。这些路线包括途经马来西亚、香港和中国前往西伯利亚的路线，这些地区是病毒新变种密集形成的地区。东非-欧洲和西太平洋的路线则不那么重要。

在野生水禽中，该病毒不会引起临床症状，尽管在北极燕鸥中已描述了大规模严重的流感流行。病毒在鸟类体内的复制主要发生在肠道中，因此会通过粪便释放到环境中，较少通过唾液和呼吸道物质释放。1克粪便中的病毒足以感染100万只家禽。

禽类病毒传播的主要途径是粪口传播。水禽（鸭子）能够经卵巢传播病毒，因此成为病毒的天然宿主，并在迁徙途中传播病毒。它们是家禽的主要传染源，而家禽则会患上严重的流感，并伴有大规模死亡（高达90%）。最危险的亚型是H5N1。感染发生在散养条件下，并有可能与野生同类接触。这在东南亚国家（中国、香港、泰国、越南等）尤为常见。这些国家除了大型家禽养殖场外，还有许多小型农场。

禽流感病毒可感染哺乳动物：海豹、鲸鱼、水貂、马，以及最重要的猪。1970年、1976年、1996年和2004年均发现了病毒在猪群中传播的病例。这些动物也可能感染人流感病毒。目前，人类对此类禽流感病毒的易感性较低。所有感染病例均来自与病禽长期密切接触的人群。英国开展的一项实验将各种亚型的病毒引入志愿者体内，结果呈阴性。

在人口6000万的泰国，一场影响了200万只禽类的禽流感疫情中，可靠地确认了12例人感染病例。截至2007年，累计记录了约300例人感染禽流感病例。官方记录了两例由病人感染的病例。

这些数据表明，禽流感病毒的流行毒株不会对人类构成严重威胁。因此，可以得出结论，跨物种屏障相当牢固。

然而，有一些事实让我们认为禽流感是一个全球威胁。首先，上述信息可以从其他角度进行解读。

• 即使是人类从鸟类和病人身上感染的孤立案例也表明，跨物种屏障并不是绝对不可逾越的。
• 考虑到禽流感肆虐地区的实际情况，实际感染禽类的病例数，甚至可能感染人类的病例数，可能还要高出许多倍。在荷兰的H7N7流感疫情中，有77人患病，1人死亡。在与病人接触的人群中发现了高抗体滴度，这也表明病毒可能在人际传播，但毒力会减弱。

其次，禽流感病毒，特别是H5N1亚型的致突变潜力非常高。

第三，猪对禽流感病毒和人流感病毒均易感，因此理论上两种病原体在动物体内相遇是可能的。在这种情况下，它们可以杂交，产生与禽流感病毒类似的高毒性病毒，并同时在人与人之间传播。由于禽流感的广泛传播，这种可能性急剧上升。虽然也有人类感染猪流感的病例报道，但两种病毒同时侵入人体的可能性仍然较小。

第四，基因方法证明1918-1919年的西班牙流感大流行源于“禽类”。

第五，在现代条件下，由于全球化进程和快捷交通方式的普及，同源病毒传播的可能性急剧上升。因此，可以合理地得出结论：甲型流感病毒出现新的变异株并引发严重疫情的可能性非常高。

数学建模方法表明，在一个拥有七百万人口的城市（香港），疫情高峰期，每天的感染人数可能高达36.5万人（相比之下，1957年莫斯科流感大流行期间，每天的感染人数不超过11万人）。世卫组织专家认为，1997年香港爆发禽流感疫情时迅速扑杀禽鸟可能阻止了一场流感大流行。美国专家预测，如果美国发生流感大流行，将有31.4万至73.4万人需要住院治疗，8.9万至20.7万人将死亡。

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