强迫症 - 治疗

治疗强迫症的药物

强迫症过去被认为是一种难治性疾病。基于精神分析原理的传统心理治疗方法很少奏效，各种药物治疗的效果也令人失望。然而，在20世纪80年代，情况发生了改变，新的行为疗法和药物疗法应运而生，其有效性已在大规模研究中得到证实。对于强迫症，最有效的行为疗法是暴露疗法和反应预防疗法。暴露疗法是指将患者置于引发与强迫观念相关的不适感的情境中。同时，患者会得到如何抵制强迫性仪式行为的指导——反应预防。

目前，强迫症的主要治疗方法是氯米帕明或选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI)。氯米帕明是一种三环类抗抑郁药，是一种血清素再摄取抑制剂。

20 世纪 60 年代后半期，人们观察到氯米帕明对强迫症有效，而其他三环类抗抑郁药（如丙咪嗪）则无效，由此开启了现代强迫症药物治疗的时代。氯米帕明是三环丙咪嗪的 3-氯类似物，其抑制血清素再摄取的效力是其母体物质的 100 倍。氯米帕明这些独特的临床和药理特性促使人们假设血清素在强迫症的发病机制中发挥作用。大量双盲研究证实了氯米帕明优于安慰剂和非血清素能抗抑郁药。氯米帕明对强迫症的疗效研究最为透彻。氯米帕明是首个获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗强迫症的药物。去甲氯米帕明是氯米帕明的主要代谢产物，可有效阻断血清素和去甲肾上腺素的再摄取。长期服用去甲氯米帕明后，其血浆浓度会高于其母体药物。氯米帕明的大多数副作用可根据其与各种受体的相互作用来预测。与其他三环类抗抑郁药一样，氯米帕明也常因阻断乙酰胆碱受体而引起副作用（例如口干或便秘）。然而，服用氯米帕明后，恶心和震颤的发生率与服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）一样高。服用氯米帕明后，还可能出现阳痿和性快感缺失。许多患者会抱怨嗜睡和体重增加。尤其需要注意的是，氯米帕明可能会延长QT间期并引发癫痫发作。剂量超过250毫克/天时，癫痫发作的风险会显著增加。故意服用高剂量的氯米帕明（过量）可能会致命。

近年来，针对新一代抗抑郁药（这些药物均为强效且选择性的血清素再摄取抑制剂）的临床试验已在强迫症患者中开展。这类药物包括氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、氟西汀和西酞普兰。与氯米帕明不同，这些药物均不会因阻断体内血清素再摄取而失去其选择性。此外，与氯米帕明和其他三环类抗抑郁药不同，这些药物对组胺、乙酰胆碱和α-肾上腺素受体无显著影响。迄今为止，临床试验已证明所有现有的选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 对强迫症均有效。与氯米帕明一样，氟伏沙明已被证明在减轻强迫症症状方面比地昔帕明更有效。在美国，FDA 已批准氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林用于治疗成人强迫症。氟伏沙明的抗强迫症作用也已在儿童中得到证实。SSRI 类药物通常耐受性良好。最常见的副作用是恶心、嗜睡、失眠、震颤和性功能障碍，尤其是性高潮障碍。同时，治疗安全性方面没有严重的问题，药物过量的风险较低。

那些不能显著抑制血清素再摄取的抗抑郁药（例如地昔帕明）通常对强迫症无效。在这方面，强迫症与抑郁症和惊恐症形成了鲜明的对比。大多数研究表明，无论抑郁症和惊恐症对儿茶酚胺再摄取的选择性程度如何，它们对抗抑郁药的反应都一样好。在比较药物和电休克疗法 (ECT) 对强迫症、抑郁症和惊恐症的疗效时，这些差异和其他差异显而易见。然而，SSRI 类药物和氯米帕明对强迫症的有效率低于抑郁症或惊恐症。抑郁症和惊恐症的治疗反应通常是全有或全无的，而强迫症的治疗反应则更为分级，而且往往不完整。根据严格的疗效标准，只有 40% 至 60% 的强迫症患者通过 SSRI 或氯米帕明治疗可获得临床显著改善。

血清素再摄取阻断很可能只是最终决定其抗强迫症效果的一系列过程的第一步。基于实验动物的电生理学研究，研究人员认为，SSRI 类药物治疗强迫症的作用机制与眶额皮质中血清素能传递增强有关，而这种现象在长期服用此类药物时会观察到。

由于目前有几种有效的血清素再摄取抑制剂，了解它们在抗强迫症活性方面是否存在差异对于做出选择至关重要。一项对多中心试验结果的荟萃分析表明，氯米帕明优于氟西汀、舍曲林和氟伏沙明。然而，荟萃分析的结果应谨慎对待，因为它们可能会受到不同试验中患者特征差异的影响。早期的氯米帕明多中心试验是在没有其他有效药物可用的情况下进行的，而后期的试验通常纳入了对其他药物（包括氯米帕明）耐药的患者。比较药物有效性的最佳方法是进行头对头随机双盲试验。最近发表了几项比较SSRIs和氯米帕明有效性的此类试验的结果。总体而言，这些试验并未发现氯米帕明优于SSRIs。在副作用方面，结果有所不同。 SSRI 产生的严重副作用比氯米帕明少，并且 SSRI 的耐受性通常比氯米帕明更好。

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强迫症治疗的初始阶段

识别并正确诊断强迫症是正确治疗该疾病的第一步。例如，强迫症患者通常伴有抑郁和焦虑症状。如果医生只关注这些症状，而没有注意到强迫症的症状，那么医生开出的治疗方案将是无效的，因为并非所有抗抑郁药，以及只有少数抗焦虑药（即便如此，其有效性也值得怀疑）具有抗强迫作用。另一方面，对强迫症有效的疗法可能对其他疾病无效，例如精神分裂症中的妄想症或强迫型人格障碍。

强迫症的治疗应从服用足量SSRIs药物10-12周开始。SSRIs是首选药物，因为它们比氯米帕明耐受性更好、更安全，但疗效却不逊色于氯米帕明。选择SSRIs类药物时，应关注其预期副作用和药代动力学特征。几乎不可能预测哪种药物对特定患者更有效。在治疗早期，主要问题是确保患者的依从性，说服患者严格按照处方用药。由于症状可能引起严重不适和功能障碍，且持续数年，患者几乎已经习惯，因此治疗难度加大。门诊治疗期间，SSRIs的剂量可以每3-4天逐渐增加一次（住院治疗期间增加速度会略快），但如果出现副作用（尤其是恶心），则应降低剂量增加的速度。氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰可以每日服用一次。氯米帕明和氟伏沙明的说明书建议初始服用剂量为每日两次，但大多数情况下，这些药物也可以每日服用一次，通常在晚上服用，因为它们通常具有镇静作用。相比之下，氟西汀具有促眠作用，因此最好在早晨服用，以免药物干扰睡眠。如果服用氟伏沙明期间出现失眠，应调整用药方案，将大部分或全部剂量在早晨服用。

尽管专家们一致认为，抗抑郁药治疗的适宜疗程为10-12周，但对于合适的剂量水平，意见并不一致。一些（但并非全部）针对SSRIs和氯米帕明的固定剂量研究表明，对于强迫症，高剂量比低剂量更有效。就帕罗西汀而言，20毫克的疗效并不优于安慰剂，最低有效剂量为40毫克/天。

氟西汀治疗强迫症的研究表明，60毫克/天的剂量比20毫克/天的剂量更有效，但20毫克/天和40毫克/天的剂量均比安慰剂更有效。然而，60毫克/天的剂量比低剂量更容易引起副作用。在实践中，建议先开具40毫克/天的氟西汀，持续约8周，然后再做决定。

关于进一步增加剂量。为了正确评估特定药物的疗效，应明确试验治疗的充分性标准。氯米帕明、氟伏沙明、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀和西酞普兰的试验治疗应持续10-12周，每日最低剂量分别为150毫克、150毫克、40毫克、150毫克、40毫克和40毫克。虽然以40毫克/天的剂量进行8-12周的氟西汀试验治疗似乎足够，但只有在剂量增加至80毫克/天（前提是该药物耐受性良好）后才能得出关于氟西汀耐药性的结论。

一项针对8岁及以上强迫症青少年和儿童的多中心研究表明，氟伏沙明应从该年龄段开始治疗，剂量为夜间25毫克。之后，剂量应每3-4天增加25毫克，最高剂量为每日200毫克。氟伏沙明的起始剂量为每日75毫克，每日服用两次，大部分剂量在夜间服用。老年人和肝功能衰竭患者通常使用较低剂量。

强迫症的长期治疗

目前还不清楚强迫症患者在尝试治疗后应服用该药物多长时间。实际上，大多数患者会继续服用该药物至少 1 年，在某些情况下，需要持续治疗。如果突然停用抗抑郁药治疗强迫症，复发率会非常高 - 在一些研究中甚至达到 90%。因此，需要进行一项专门的对照研究，以确定长期（例如 6 个月或更长时间）逐渐停药（临床实践中通常采用这种做法）是否能降低复发率。除了逐渐但稳定地停药之外，还可以将剂量减少到一个新的稳定水平。根据临床经验和最近的研究表明，强迫症的维持剂量可能低于达到初始治疗效果所需的剂量。

突然停用氯米帕明、帕罗西汀、氟伏沙明和舍曲林可能会出现不良反应。突然停用氟西汀后，很少报告出现戒断综合征，这是因为氟西汀的母体药物及其代谢物去甲氟西汀的半衰期较长。SSRI 的戒断症状多种多样，但最常见的症状包括流感样症状、头晕、头重脚轻、失眠、多梦、易怒和头痛，这些症状会持续数天，有时甚至超过一周。虽然没有报告严重的副作用，但这些症状会给患者带来极大的不适。为了降低戒断综合征的风险，建议逐渐减少氯米帕明和除氟西汀以外的所有 SSRI 的剂量。

纠正副作用

由于该疾病的慢性性质，即使轻微的药物副作用也会对患者的依从性和生活质量产生重大影响。临床经验显示，长期使用氯米帕明治疗的患者最常抱怨体重增加，嗜睡，性功能障碍（阳痿或性高潮缺乏症），口干，尿潴留，便秘，震颤。服用氯米帕明时，血液中的肝转氨酶水平可能会升高，因此应至少每年进行一次肝功能检查。如果怀疑是药物性肝炎，同样的建议也适用。当添加一种增加血浆中三环类抗抑郁药浓度的药物时，可能需要减少氯米帕明的剂量。长期使用 SSRI 时，患者可能会抱怨白天嗜睡，睡眠障碍，性高潮缺乏，体重增加（不如使用氯米帕明那么频繁）和震颤。嗜睡在早晨最为明显，尤其是在驾驶等单调乏味的活动中。由于副作用通常与剂量相关，因此治疗的第一步是减少剂量。在某些情况下，医生会开一些辅助药物来治疗失眠或性功能障碍。

如果服用 SSRI 的患者出现失眠，务必排除失眠是由于共病抑郁症治疗不充分或持续强迫思维所致的可能性。如果排除这些原因，建议开具药物来纠正这种副作用。在这种情况下，最常用的抗抑郁药是曲唑酮，一种三唑并吡啶衍生物（夜间服用 50-100 毫克），因为它具有镇静作用且不会导致成瘾。曲唑酮的替代品可能是具有催眠作用的苯二氮卓类药物。值得注意的是，氟伏沙明可以通过抑制肝脏代谢来增加三唑并苯二氮卓类药物（例如阿普唑仑）的血浆浓度，但不影响劳拉西泮的代谢。唑吡坦的结构与苯二氮卓类药物不同，尽管它是一种苯二氮卓受体激动剂。它比苯二氮卓类药物更有优势，因为根据一些数据，它对性欲的依赖性和遗忘效应较小。服用精神药物的患者如果出现性功能障碍，通常需要进行全面检查以确定病因。如果性功能障碍与药物摄入有关，则有几种治疗方案可供选择。据报道，赛庚啶是一种抗组胺药，也能阻断5-HT2受体，它有助于逆转由血清素能药物（尤其是氟西汀）引起的性高潮缺乏和射精延迟。然而，服用赛庚啶时常会出现嗜睡症状，并且可能具有剂量依赖性。一项小型开放性研究发现，α2-肾上腺素受体拮抗剂育亨宾可以抵消氯米帕明和氟西汀对性功能的不良反应。此外，还报道了一例50岁患者在服用安非他酮后，氟西汀引起的性功能障碍得以缓解的病例。布丙酮对性功能的有益作用机制尚不清楚。一项针对30例SSRI诱发性功能障碍患者的开放性研究也证实了药物假期的有益作用。服用帕罗西汀和舍曲林（而非氟西汀）的患者报告称，在两天的药物假期后性功能显著改善。

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强迫症难治性病例的治疗方法

尽管强迫症的药物治疗取得了进展，但约50%的患者仅使用单一药物无法达到预期疗效。此外，即使在观察到积极疗效的情况下，也只有一小部分症状能够完全消除。因此，我们需要新的、更先进的方法来治疗药物治疗无效的强迫症。

增加剂量并更换抗抑郁药。如果SSRI或氯米帕明疗效不佳，且耐受性良好，可以将剂量增加至推荐的最大剂量。值得庆幸的是，SSRI即使在高剂量下通常也是安全的。相比之下，如果没有仔细的医学监测（例如定期心电图记录）和严格的适应症，氯米帕明通常不应开出超过250毫克/天的剂量。

尽管文献讨论了在氯米帕明无效时开具 SSRI 的合理性，但也有众多案例表明，当其他药物（包括氯米帕明）被证明无效时，SSRI 能够改善患者的病情。此类报告的作者建议，如果使用其他同类药物进行充分的试验治疗无效，则应开具新的 SSRI。如果疗效不显著，通常建议改用联合疗法。如果患者对其中一种 SSRI 不耐受，建议尝试其他药物，并在选择药物时考虑可能的副作用。

如果SSRI类药物或氯米帕明无效，可以考虑其他类型的抗抑郁药。初步数据显示，文拉法辛对部分强迫症患者有效。单胺氧化酶抑制剂苯乙肼也可能对强迫症有效，但无法根据临床数据预先预测该药物对哪些患者有效。

联合治疗：在 SSRI 或氯米帕明中添加另一种药物。

如果单药治疗仅获得部分改善，或尝试使用两种不同的 SSRI 治疗均未成功，则需要联合治疗。目前，大多数联合治疗策略是在先前处方的 SSRI 或氯米帕明的基础上加用另一种能够调节血清素传递的药物，例如色氨酸、芬氟拉明、锂、丁螺环酮、吲哚洛尔或其他 SSRI。也可以加用精神安定剂。

仅有少数病例描述了补充色氨酸（血清素的氨基酸前体）后的效果。目前美国尚未使用口服色氨酸制剂，因为存在患嗜酸性肌痛综合征的风险，这是一种非常严重的血液和结缔组织疾病，可能致命。

一些小型开放性研究显示，在SSRI类药物中添加d,1-芬氟拉明（Pondimen）或右芬氟拉明（Reduca）可减轻强迫症症状，这些药物可增强血清素的释放并阻断其再摄取。然而，尚未对这些药物进行过任何对照研究。1997年9月，制造商（惠氏-艾尔斯特公司）在报告严重心脏并发症后将这些药物撤出市场。此外，这些药物还可能引发原发性肺动脉高压、神经毒性作用以及血清素综合征（与SSRI类药物合用时）。

锂补充剂已被证明可以增强抗抑郁药对抑郁症的疗效。有研究表明，锂能够通过增加某些脑区突触前血清素的释放来增强血清素能传递，从而增强抗抑郁药的疗效。尽管早期有一些令人鼓舞的报告，但锂补充剂对强迫症的疗效尚未得到对照研究的证实。虽然锂对强迫症的疗效有限，但它可能对特定患者，尤其是有明显抑郁症状的患者有益。

两项开放标签研究显示，在先前处方的氟西汀中添加5-HT1受体部分激动剂丁螺环酮，可改善强迫症患者的症状。然而，这些令人鼓舞的发现并未在随后的三项双盲研究中得到证实。对于伴有广泛性焦虑症的强迫症患者，添加丁螺环酮可能有益。

吲哚洛尔是一种非选择性β-肾上腺素受体拮抗剂，对5-HT1A受体具有高亲和力，并能阻断5-HT1A受体激动剂的突触前作用。一些研究表明，吲哚洛尔可以增强或减弱抗抑郁药对抑郁症的疗效。针对强迫症的类似研究尚未得出明确的结论，但目前正在进行更多研究。

对于一些对SSRI单药治疗耐药的强迫症患者，医生会同时开具两种SSRI。然而，这种策略缺乏经验或理论支持。基于目前对这些药物药效学的理解，很难解释开具两种SSRI优于高剂量单药的益处。需要开展双盲对照试验，比较两种药物与高剂量SSRI单药治疗的疗效。

虽然单用抗精神病药物对强迫症无效，但越来越多的证据表明，SSRI 和抗精神病药物联合使用可能对某些患有抽动相关强迫症的患者有效。双盲安慰剂对照研究表明，对于抗抑郁药抵抗的患者，在氟伏沙明中添加氟哌啶醇可能带来改善。一项研究让对氟伏沙明单药治疗抵抗的患者随机接受氟哌啶醇或安慰剂治疗，外加固定剂量的氟伏沙明，治疗期为 4 周。氟哌啶醇和氟伏沙明联合使用可更大程度地减轻合并抽动症患者的强迫症症状。根据初步数据，非典型抗精神病药利培酮（利培酮）可同时阻断多巴胺和血清素 5-HT2 受体，与 SSRI 联合使用可减轻强迫症。

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强迫症的新型实验性治疗方法

强迫症（OCD）还有许多其他治疗方法。其中最重要的是静脉注射氯米帕明，这是目前唯一具有或多或少令人信服经验证据的治疗方法。最近已启动一项研究，评估“第二信使”前体肌醇对强迫症的疗效。目前，针对PANDAS患者的免疫调节剂（例如泼尼松龙、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白）或抗菌剂（例如青霉素）的临床试验正在进行中。

强迫症的非药物治疗包括电休克疗法 (ECT) 和神经外科干预。ECT 被认为是抑郁症的“金标准”治疗方法，尽管有传闻称其对耐药性强迫症病例有效，但其对强迫症的疗效被认为有限。在某些情况下，ECT 的疗效是短暂的。

现代立体定向神经外科技术不应与以往较为粗糙的神经外科干预措施相提并论。近期研究表明，立体定向破坏扣带束（扣带切开术）或内囊前肢（囊切开术）可显著改善部分强迫症患者的临床症状，且无严重副作用。然而，一些与强迫症神经外科治疗相关的问题仍未得到解答：

1. 手术治疗的真正效果是什么（与安慰剂相比）？
2. 哪种技术（扣带脑膜切开术、囊切开术、边缘脑白质切开术）更有效、更安全？
3. 最适合瞄准哪些目标？
4. 是否可以根据临床数据预测立体定向手术的有效性？

目前，立体定向精神外科手术应被视为严重强迫症患者的最后手段，这些患者已接受 5 年有记录的、持续的、充分的多种 SSRI 或氯米帕明治疗、行为疗法、至少两种联合治疗方案（包括 SSRI 和行为疗法联合治疗）、MAOI 和新型抗抑郁药（例如文拉法辛）试验或 ECT（如果存在抑郁症）治疗，但均无反应。