前列腺癌的激素治疗

前列腺癌的激素疗法适用于疾病早期、复发的情况以及年轻患者，既可以作为联合治疗的一部分，也可以作为一种独立的方法。

早在1941年，人们就已明确前列腺癌（PCa）的激素特性，因为去势和雌激素的引入可以减缓转移性肿瘤的进展。此后，抗雄激素疗法被认为是治疗晚期PCa的基础。然而，治疗方案和方案尚不明确。

虽然前列腺癌激素治疗有良好的对症作用，但尚未证明其对生存有影响。

前列腺的生长和功能需要雄激素的刺激。睾酮并非致癌物，但会促进肿瘤细胞的增殖。大部分雄激素由睾丸产生，仅有5-10%的雄激素（雄烯二酮、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮）由肾上腺产生。雄激素的分泌受下丘脑-垂体-性腺系统调节。下丘脑分泌的促性腺激素释放激素会刺激垂体前叶释放促黄体生成素和促卵泡激素。在促黄体生成素的作用下，睾丸间质细胞合成睾酮。在前列腺细胞中，在5α还原酶的作用下，睾酮转化为二氢睾酮，其雄激素活性比睾酮高10倍。在外周组织中，芳香化酶催化睾酮转化为雌二醇，两者均产生负反馈，抑制促黄体生成素的分泌。在缺乏雄激素的情况下，前列腺细胞会发生凋亡（程序性死亡）。抗雄激素疗法是指任何干扰雄激素作用的治疗方法。

可以通过抑制睾丸雄激素的分泌（手术或药物去势）或阻断前列腺雄激素受体（使用抗雄激素药物）来干扰雄激素的作用。也可以联合使用这些方法。

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前列腺癌激素治疗的适应症

适应症	理由
阉割
远处转移；有症状	减轻症状并降低严重并发症的风险（脊髓压迫、病理性骨折、尿路阻塞、骨外转移）
远处转移；无症状	减缓进展并预防相关症状和并发症
转移至淋巴结	延长生存期和无复发期
局部晚期肿瘤	减缓进展
抗雄激素
短期课程	降低促性腺激素释放激素类似物治疗开始时病情恶化的风险
单药疗法（针对非甾体抗雄激素）	局部晚期肿瘤去势的替代方法

远处转移患者中位生存期为28-53个月，仅7%的患者可存活10年。预后取决于初始PSA水平、Gleason指数、转移灶数量以及是否伴有骨痛。对于T _3-4 M ₀ M _0期肿瘤，中位生存期通常超过10年。

在前列腺癌的长期激素治疗中，尤其对于性活跃且相对年轻患者，治疗耐受性至关重要。因此，非甾体类雄激素（比卡鲁胺）的单药治疗日益受到关注，该药物能够维持正常的睾酮水平，且副作用较小。

长期抗雄激素疗法的副作用早已为人所知。其中一些副作用会降低生活质量（尤其是在年轻患者中），并加重老年并发症的病情。

睾丸切除术

手术去势仍被认为是前列腺癌其他激素疗法的“金标准”。双侧睾丸切除术可使睾酮水平降低95%，但不会降至零。睾丸切除术——常规或包膜下（保留白膜和附睾）——操作简单，几乎没有并发症，且易于在局部麻醉下进行。睾丸切除术的主要缺点是心理创伤，因此一些男性不愿接受此类手术。近年来，由于早期诊断和同样有效的药物去势疗法的出现，睾丸切除术的应用已逐渐减少。

前列腺癌中的雌激素

雌激素抑制促性腺激素释放激素的分泌，加速雄激素的失活，并且根据实验数据，对前列腺上皮有直接的细胞毒性作用。通常使用己烯雌酚。以前建议以5毫克/天的剂量口服，但由于在第一次通过肝脏时形成代谢物，导致血栓形成，经常发生心血管并发症（高死亡率的主要原因）。曾尝试以3毫克和1毫克/天的剂量开具己烯雌酚。在有效性方面，它与睾丸切除术相当，但并发症的风险仍然明显较高。在这方面，在发现抗雄激素和促性腺激素释放激素类似物后，己烯雌酚失去了它的流行。

有三个因素促使人们对雌激素重新产生兴趣：

• 雌激素不会导致骨质疏松症和认知障碍（与促性腺激素释放激素类似物不同）；
• 在使用己烯雌酚和己烯雌酚二磷酸酯的背景下，缓解率（PSL 水平下降）达到 86%；
• 参与肿瘤发病机制的雌激素受体已被发现。

为了减少雌激素对心血管系统的副作用，建议采用肠外给药（绕过肝脏）并与心脏保护剂合用。一项纳入917名患者的斯堪的纳维亚试验比较了肌肉注射聚雌二醇磷酸酯和氟他胺与睾丸切除术或曲普瑞林治疗的疗效。结果显示，尽管聚雌二醇磷酸酯更易引起心血管并发症，但两者的生存率和心血管疾病死亡风险相同。当低剂量华法林（1毫克/天）或乙酰水杨酸（75-100毫克/天）与己烯雌酚（1-3毫克/天）联合使用时，心血管疾病和肺栓塞的风险仍然很高。

荟萃分析证实了己烯雌酚与睾丸切除术的疗效相同，但即使在低剂量下也会出现副作用，阻碍了其广泛应用。总而言之，雌激素作为前列腺癌一线激素治疗的进一步应用仍需进一步研究。

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促性腺激素释放激素类似物在前列腺癌中的应用

长效 GnRH 类似物（布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林）已使用约 25 年，目前是前列腺癌激素治疗的主要形式。

这些药物每1、2或3个月注射一次。它们刺激垂体促性腺激素释放激素受体，并引起黄体生成素、促卵泡激素和睾酮的短暂爆发性分泌（首次注射后2-3天；作用持续时间至第一周结束）。长期治疗会减少促性腺激素释放激素受体的数量，最终抑制上述激素的产生。睾酮水平在2-4周后会降至去势后水平，但10%的患者没有这种效果。

根据荟萃分析，GnRH类似物的效果与睾丸切除术和己烯雌酚相当。间接比较显示，该组所有药物均等效。

目前，GnRH 类似物是前列腺癌的标准激素疗法，因为它们没有睾丸切除术（手术、心理创伤）和二乙酯（心脏毒性）的缺点。它们的主要缺点是由于睾酮释放时间短而有加重病情的风险：骨痛加剧、脊髓压迫、尿道阻塞（直至肾衰竭）、梗塞、肺栓塞（由于血液凝固增加）。然而，绝大多数病情加重发生在一小部分 (4-10%) 患有 M1 肿瘤且_临床上出现大量骨转移的患者中。更常见的是，仅观察到 PSA 水平无症状升高或骨闪烁显像病理改变。同时使用抗雄激素可显着降低病情加重的风险，但并不能完全排除病情加重的风险。抗雄激素从使用促性腺激素释放激素类似物之日起开始服用，两周后停用。如果存在脊髓压迫风险，应立即进行睾酮降低，包括睾丸切除术或使用促性腺激素释放激素拮抗剂。

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促性腺激素释放激素拮抗剂在前列腺癌中的应用

这些药物与促性腺激素释放激素竞争垂体中的受体，并立即降低促黄体生成素、促卵泡激素和睾酮的水平。尽管存在这一重要优势，拮抗剂也存在一些缺点；许多拮抗剂会引起危及生命的过敏反应，而且长效药物尚未开发出来。

GnRH拮抗剂阿巴瑞克与亮丙瑞林以及亮丙瑞林与比卡鲁胺的联合用药的比较显示，睾酮和PSA水平的下降幅度相似（无一过性升高）。副作用（包括过敏反应）与所有药物相当。这些药物的长期使用效果尚未获得。阿巴瑞克最近已在美国获批使用，但仅适用于转移性疾病导致其他治疗无法进行的情况。

抗雄激素治疗前列腺癌

抗雄激素与睾酮和双氢睾酮竞争与雄激素受体结合，导致肿瘤细胞凋亡。抗雄激素有非甾体类（或纯类）（尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺）和甾体类（双丙孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮）。如果前者仅阻断雄激素受体，且不会降低睾酮水平（有时甚至会略微升高），那么后者也具有孕激素作用，抑制垂体的分泌活动。

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类固醇抗雄激素

类固醇抗雄激素是羟孕酮的合成类似物，属于雄激素受体阻滞剂。它们不仅具有孕激素作用，还能抑制促黄体生成素和促卵泡激素的释放，并抑制肾上腺功能。高剂量的甲地孕酮具有细胞毒性作用。

服用类固醇抗雄激素药物会导致睾酮水平下降，从而导致阳痿、性欲减退，有时甚至出现男性乳房发育。此外，还可能引发肝脏和心血管功能障碍（服用环丙孕酮时，此类风险高达40%）。

环丙孕酮是这类药物中第一个被广泛使用的药物。在唯一一项将其与药物去势进行比较的试验中，环丙孕酮组的生存率显著低于戈舍瑞林组。

一项比较不同抗雄激素单一疗法（EOCTC-30892）的研究纳入了 310 名患者，结果显示环丙孕酮和氟他胺的生存率相似，中位随访期为 8.6 年。

非甾体抗雄激素

抗雄激素疗法可采用单药治疗，因为患者耐受性优于去势疗法。血管雄激素不会降低睾酮水平，从而预防患者出现虚弱、骨质疏松和性欲减退等症状。

比卡鲁胺和氟他胺出现男性乳房发育、乳头疼痛和潮热的几率相同，但比卡鲁胺的其他副作用比氟他胺少见。

氟他胺单药治疗的研究已超过二十年，但尚未有研究确定该药物的最有效剂量。氟他胺的活性代谢物的半衰期为5-6小时，为了维持治疗浓度，该药物每日处方3次（每日剂量750毫克）。

氟他胺的主要优点是可以使80%的患者保留勃起功能。然而，治疗开始7年后，只有不到20%的患者可以进行性生活。

氟他胺单药治疗前列腺癌的生存率与睾丸切除术或联合激素疗法相似。氟他胺的具体副作用包括腹泻和肝酶升高；已有肝衰竭导致死亡的报道。

比卡鲁胺最初以50毫克/天的剂量单药治疗（通常与GnRH类似物联用），与去势治疗相比，其生存期缩短了3个月。150毫克/天的剂量下，比卡鲁胺可使PSA水平下降至与去势治疗相同的程度，且耐受性不降低。两项涉及1435例患者的大型研究比较了比卡鲁胺单药治疗（150毫克/天）与手术去势和药物去势。

对于转移性肿瘤，比卡鲁胺的疗效不如去势治疗，但中位生存期仅相差6周。进一步分析显示，去势治疗仅在基线PSA水平非常高（超过400 ng/ml）的患者中更有效。对于局部晚期肿瘤，生存期无显著差异。

一项大型试验（早期前列腺癌项目）纳入了8113例无远处转移患者，结果表明，在标准治疗（前列腺切除术、放疗或动态观察）的基础上，每日150毫克的比卡鲁酰胺可降低42%的疾病进展或复发风险（中位随访时间为3年）。当中位随访时间达到5.4年时，比卡鲁酰胺对局部晚期肿瘤的疗效更加显著，但对于局限性肿瘤患者，使用比卡鲁酰胺的生存率低于使用安慰剂的患者。

因此，大剂量的比卡鲁胺可作为局部晚期肿瘤和某些转移性肿瘤去势的替代方法，但不适用于局部治疗。

前列腺癌的联合激素治疗

去势会使睾酮水平降低95%，但肾上腺雄激素会在前列腺中转化为双氢睾酮。添加抗雄激素药物（联合激素疗法或最大程度阻断雄激素）可以消除这种影响。

与去势治疗相比，前列腺癌联合激素治疗使5年生存率提高不到5%。

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抗雄激素与非那雄胺的组合

非那雄胺（5α还原酶抑制剂）可降低前列腺中的双氢睾酮水平，而抗雄激素则可阻断后者与受体的结合。血液中的睾酮水平保持正常，从而提高治疗的耐受性（维持药效）。非那雄胺与雄激素的联合治疗尤其适合那些重视生活质量的患者。然而，目前尚无长期结果或随机试验数据，因此该疗法尚处于实验阶段。

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前列腺癌的间歇性激素治疗

抗雄激素疗法无法清除所有肿瘤细胞，肿瘤迟早（大约两年后）会对激素疗法产生耐药性。实验数据显示，由于肿瘤干细胞的适应性，耐药性可能很早就出现了。理论上，如果在耐药细胞出现之前停止激素疗法，肿瘤的进一步生长将仅由激素依赖性干细胞支持，而恢复激素疗法将再次导致病情缓解；因此，中断激素疗法可以减缓耐药性的产生。此外，患者对此类治疗的耐受性也更好。在初步试验中，间歇性激素疗法对前列腺癌具有对症作用，并且降低PSA水平的效果与持续性联合激素疗法相同，但尚未完成随机试验。因此，尽管这种方法已广泛应用于不同患者群体，但仍应将其视为实验性的。

前列腺癌的延迟激素治疗

迄今为止，尚未确定开始激素治疗的最佳时间，以及延迟治疗（直到出现症状）对无法手术的肿瘤的生活质量和生存的影响。

根据美国医疗保健质量改进办公室的报告，早期激素治疗仅在部分以激素治疗为主要治疗方法的病例中能提高生存率，但总体而言，并无可靠的差异。前列腺癌的即时激素治疗可显著降低疾病进展及并发症的风险，但对生存率影响不大。5 年生存率和肿瘤死亡风险并无显著差异，10 年生存率仅高出 5.5%。鉴于这些数据，美国临床肿瘤学会并未对激素治疗的起始时间提出建议。根据一些试验，与疾病进展时进行放疗和延迟激素治疗相比，在放疗背景下进行同步和辅助激素治疗可显著延长疾病进展时间和生存期。

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抗雄激素疗法的副作用

描述	预防和治疗
阉割
性欲减退、勃起功能障碍	5型磷酸二酯酶抑制剂（西地那非）、海绵体内注射、真空装置
潮热（55-80％的患者）	己烯雌酚、环丙孕酮、文拉法辛、可乐定
男性乳房发育和乳头疼痛（消化性己烯雌酚 - 49-80％ 的患者；去势 - 10-20％ 的患者；去势+抗雄激素 - 50％ 的患者）	预防性放射治疗、乳房切除术、他莫昔芬、芳香化酶抑制剂
肥胖	体力活动
肌肉萎缩	体力活动
贫血（严重——13%接受联合激素治疗的患者）	EPO-β
骨质疏松症（己烯雌酚除外）	体力活动钙、维生素D、二磷酸盐
智力下降（己烯雌酚除外）	体力活动、钙、维生素D、二磷酸盐
雌激素
心血管疾病（心肌梗塞、心力衰竭、中风、深静脉血栓形成、肺栓塞）	抗凝剂的肠外给药
抗雄激素
类固醇会降低性欲、勃起功能障碍、男性乳房发育症（罕见）	5 型磷酸二酯酶抑制剂（西地那非）、海绵体内注射、真空装置、预防性放射乳房切除术、他莫昔芬、芳香化酶抑制剂
非甾体类：男性乳房发育症（49-66% 的患者）、乳头疼痛（40-72%）、潮热（9-13%）	预防性放射治疗、乳房切除术、他莫昔芬芳香酶抑制剂、己烯雌酚、环丙孕酮、文拉法辛、可乐定

前列腺癌激素治疗期间的生活质量尚未得到充分研究。DA Karnovsky（1947）首次尝试对患者的身体状况进行主观评估，并提出了评估前列腺癌患者生活质量的指数。该指数是患者器官和系统功能的综合指标，可用于客观评估治疗的有效性和安全性，也可作为前列腺癌病程的预后标准。其分级范围从100%（正常状态，无疾病体征或症状）到0（死亡）。

与睾丸切除术和安慰剂相比，睾丸切除术和氟他胺的组合会使生活质量下降，这与情绪障碍和腹泻的发生有关。

与延迟治疗相比，前列腺癌的立即激素治疗（睾丸切除术、促性腺激素释放激素类似物或联合治疗）会导致生活质量下降，因为会出现虚弱、情绪紊乱和体能下降等症状。

当使用促性腺激素释放激素类似物治疗时（无论处于哪个阶段），患者更常报告健康状况不佳、焦虑，并且与睾丸切除术后相比，治疗后获得积极效果的可能性较小。

前列腺癌激素疗法（亮丙瑞林、戈舍瑞林或环丙孕酮）与疾病晚期的动态观察比较，治疗更多时候导致阳痿、智力下降，但在服用环丙孕酮的背景下，通常会出现情绪障碍。

在一项比较比卡鲁胺与去势疗效的随机试验中，研究人员评估了患者的生活质量。试验评估了十个参数：性欲、勃起、性能力、情绪、精力、沟通能力、活动受限、疼痛、卧床时间和总体幸福感。观察期为一年。无论是远处转移还是局部晚期肿瘤，比卡鲁胺对性能力和性欲的降低均小于去势治疗。进一步分析显示，研究前有性生活的患者在服用比卡鲁胺时，性欲和吸引力更容易保持。已知比卡鲁胺的运动疗法（不同于药物去势）有助于避免骨质疏松症的发生。抗雄激素药物最常见的副作用是男性乳房发育症和乳头疼痛（服用比卡鲁胺的患者中分别有66%和73%出现这种情况）。这些副作用的发生与乳腺中雄激素和雌激素失衡有关。患者很容易耐受这些症状，很少需要停止治疗。通常通过乳腺区域的放射治疗来阻止它们，有时在服用抗雄激素之前立即进行。

从成本效益角度来看，睾丸切除术优于其他方法（尤其是在出现转移相关症状时进行）。它能提供最长的相对完整的生存期。成本效益最低的方法是联合激素疗法，虽然开具处方可以提高生存率，但经济成本非常高。

在晚期前列腺癌患者中，激素疗法可减缓前列腺癌的进展，预防并发症，并具有对症治疗作用；但尚未证实其可提高生存率。睾丸切除术和各种药物去势（促性腺激素释放激素类似物、己烯雌酚）对晚期前列腺癌患者同样有效。

对于局部晚期肿瘤，非甾体抗雄激素单一疗法与去势疗法同样有效。

去势和非甾体抗雄激素（前列腺癌联合激素疗法）的结合可以稍微提高生存率，但患者难以耐受。

间歇性激素疗法治疗前列腺癌以及联合使用抗雄激素和非那雄胺的有效性尚未得到证实。

在后期，立即开始激素治疗可降低病情进展和相关并发症的风险（与延迟激素治疗相比）。

激素治疗期间的监测

激素治疗的主要适应症是局部晚期和转移性肿瘤。

观察的目的是评估治疗效果、是否正确遵医嘱、发现副作用以及在病情进展时是否开具对症治疗。有必要明确补充研究的适应症，因为在许多情况下，进行补充研究的依据并不充分。如果病情进展，继续治疗则需要定期复查。前列腺癌激素治疗的观察方案尚无统一规定。

PSA水平是评估转移性肿瘤病程的便捷指标，比酸性磷酸酶活性更可靠。许多研究致力于探讨PSA初始水平及其下降速度的预后价值。PSA初始水平反映了肿瘤的进展情况，但肿瘤分化程度较低时，有时不会产生PSA。因此，不应仅根据该指标来评估缓解持续时间。

监测PSA水平变化的动态变化（3个月和6个月后的绝对值、下降速度和最低水平）有助于评估前列腺癌激素治疗的有效性。3个月和6个月后的PSA水平反映了预后，尽管它并非绝对标准。PSA水平为零的患者在激素治疗的背景下获得稳定缓解的可能性最大。

缓解后，需要定期监测以发现肿瘤进展的症状：远处转移平均在12-18个月后出现。系统性PSA浓度测定使我们能够发现肿瘤进展的早期迹象：PSA水平通常在症状出现前几个月升高。然而，PSA含量并不能完全反映肿瘤的状态。15-34%的患者在PSA水平正常的情况下观察到明显的肿瘤进展。这可以通过以下事实来解释：治疗期间PSA水平的下降并不总是与肿瘤质量的下降成正比。此外，前列腺癌的激素疗法会增加低分化细胞（产生较少PSA）的比例。

测定肌酐水平可以发现尿路梗阻，需要进行肾造口术或放置支架。血红蛋白浓度下降和肝酶活性升高可能提示病情进展或出现副作用，需要暂停治疗（非甾体类抗雄激素药物会导致肝损伤）。

应该考虑到，前列腺癌的激素治疗会导致血红蛋白水平平均下降 20%。

碱性磷酸酶及其骨同工酶活性的检测可用于诊断骨转移，因为激素治疗不会影响这些指标。需要注意的是，在雄激素缺乏的背景下，碱性磷酸酶活性的升高可能与骨质疏松症有关。在这种情况下，有必要测定骨碱性磷酸酶的活性。

如果PSA水平保持不变且没有骨损伤症状，则无需进行骨闪烁显像检查，因为PSA升高是病情进展更可靠的指标。此外，闪烁显像结果的解读可能较为困难，在没有症状的情况下出现新的病灶或原有病灶增多不能作为改变治疗方案的依据。

如果临床或实验室数据显示病情进展，建议进行胸部X光检查、肝脏和肾脏超声检查以及经直肠超声检查 (TRUS)。若无症状，则无需进行这些检查。如果前列腺癌对激素治疗无效，则需根据患者情况选择检查方案。

检查是在激素治疗开始后3个月和6个月进行的：

• 不存在或存在远处转移；
• 前列腺癌对激素治疗有抵抗作用。

如果治疗有效（症状减轻、情绪状态满意、治疗耐受性良好、PSA水平降至4ng/md以下），则每3-6个月进行一次检查。

对于抗雄激素药物单一疗法，更频繁的检查是合理的，因为随着过程的进展，取消这些药物可以改善患者的病情。

如果病情进展，治疗没有效果，则需要制定个体化的检查计划。

激素治疗期间监测的临床指南

前列腺癌激素治疗开始后3个月和6个月需进行随访检查。随访包括测量PSA水平、直肠指检（DRE）以及全面分析症状，以确定治疗的有效性和副作用。此外，还可以补充测量血红蛋白、肌酐和碱性磷酸酶活性。

检查计划是单独制定的（考虑到症状、预后和治疗类型）。

如果没有转移，且治疗有效，则每6个月进行一次检查。

病情进展和缺乏效果需要制定个体检查计划。

如果没有进展症状，则无需进行 X 射线检查。

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