皮肤瘙痒的发病机理

瘙痒（瘙痒症）是皮肤（和邻近粘膜）特有的一种感觉或伤害感受，在生理上作为瘙痒刺激、亚阈值疼痛感觉的信号预警系统，并以各种定性和定量的程度伴随多种皮肤病。

瘙痒是最常见的皮肤问题之一。它是一种令人不适的感觉，并伴有持续的皮肤机械性反应。慢性瘙痒与疼痛类似，会严重影响患者的总体健康状况，在极端情况下甚至会导致自杀。然而，瘙痒及其引发的搔抓在社会层面上被视为负面感受，因此，尤其是在肛门生殖器部位，患者常常将其描述为灼烧感或干燥感。瘙痒一方面是一种功能性痛觉，有助于清除皮肤上的有害寄生虫和植物残骸；另一方面，它也是可能导致皮肤损伤的疾病症状。

瘙痒与疼痛密切相关，但两者在以下方面有所不同：两种感觉都令人不适，但疼痛会引发“回避”反射；而瘙痒则是一种近乎强迫性的“处理”反射，在抓挠、摩擦等过程中，这种反射会立即（即使只是短暂的）带来令人满意的缓解。这种从不适到愉悦的感觉转变，正是皮肤病被视为个体疾病的原因之一。此外，瘙痒引起的抓挠效应也体现在许多皮肤病的形态学特征中，并可能通过恶性循环，再次引发瘙痒和皮肤病的发病机制。

疼痛和瘙痒的共同结构基础已为众多观察所证实：无论是先天性还是后天性，这些感觉的缺失几乎总是成对出现。然而，瘙痒并不等同于轻微疼痛，因为两种感觉各有其特质和强度范围，不会相互影响，并且是可分离的：将皮肤加热至40摄氏度会抑制瘙痒，但会增加疼痛感；去除表皮会导致瘙痒感消失，但疼痛感仍然存在；高频电流刺激会产生疼痛，但瘙痒刺激较少。

在介导瘙痒和疼痛的过程中，A型δ纤维和C型纤维的自由端起着决定性的作用。此前，这仅通过临床观察得到证实，而现在，神经生理学研究也支持了“瘙痒和疼痛纤维是一个整体，但活动阈值不同”的理论。

瘙痒的感知范围各不相同，从轻微的痒感、温热灼烧感、刀割感到迟钝的疼痛感，不一而足。因此，类似反射的“处理反应”也截然不同：搔抓，例如湿疹，相当于试图去除皮肤上的点状瘙痒源（一种破坏性行为）；轻轻摩擦，例如扁平苔藓；瘙痒源定位不明确或广泛（例如蕈样肉芽肿或机械性荨麻疹）或冷却（急性荨麻疹）。因此，搔抓并非瘙痒的必然结果。这种瘙痒感知的差异很可能被各种致病介质或其变化所抵消。

皮肤除了具有物理、化学、生物化学、抗菌和免疫屏障功能外，作为身体与环境之间的边界区，真皮和表皮的神经支配在感觉和相应的反应方面起着决定性的作用。如今，不同感觉存在单独的特定受体的说法已不再被接受。现在假设存在用于感知热、冷、疼痛、瘙痒和触觉的混合受体。一些伤害感受器会对化学刺激作出反应，但它们对不同化学物质的行为也明显不同。目前，尚无明确定义哪些化学物质只引起瘙痒或只引起疼痛；即使是组胺也会根据剂量引起瘙痒或疼痛。

光学显微镜和电子显微镜均无法完全明确地区分表皮感觉神经元。只有免疫组织化学技术结合免疫电子显微镜和神经肽抗体才能进一步区分。在皮肤神经纤维中，可以定位P物质、降钙素基因肽、神经营养因子和血管活性肠肽（VIP）等物质。此外，已知某些神经纤维由这些神经肽的组合构成。

从感觉生理学的角度来看，瘙痒症状的出现过程取决于皮肤的神经支配。各种皮肤感受器主要通过多模态C和A神经纤维传递瘙痒感。在皮肤感受器中，有以下几种：

• 触觉感受器：（默克尔盘、A 纤维、迈斯纳触觉小体、瓦特-帕齐尼板层小体和戈尔基-马佐尼小体）。
• 温度感受器：（真皮浅层神经网络包含感知冷的感受器——克劳斯瓶，以及感知热的感受器——鲁菲尼小体）。
• 疼痛感受器由游离神经末梢代表。

瘙痒主要通过无髓鞘、传导缓慢的C神经纤维传递至中枢神经系统。多模态C神经纤维受到机械、热、电或化学刺激会引起瘙痒。这些无髓鞘神经纤维位于表皮-真皮连接处，其游离神经末梢作为伤害感受器，并通过各种介质的释放直接或间接地兴奋。引起瘙痒的物质包括胺类（组胺、血清素）、蛋白酶（外源性木瓜蛋白酶、激肽释放酶、胰蛋白酶）和各种肽类（缓激肽、促胰液素）、神经肽（P物质、血管活性肠肽）、甲状腺激素降钙素，以及花生四烯酸代谢物、白细胞介素-2、生长因子以及嗜酸性粒细胞和血小板的各种生物活性物质。前列腺素和内啡肽是外周和中枢神经系统的调节剂。这些物质中有许多是潜在的组胺释放剂；其他物质，例如木瓜蛋白酶和激肽释放酶，则直接引起瘙痒。组胺是引起瘙痒的重要介质，但并非唯一的介质，这解释了抗组胺药有时疗效不佳的原因。

引起瘙痒感觉的神经冲动通过传入神经纤维传递到脊髓后角，在那里被转换到脊髓丘脑束的神经元，再通过脊髓丘脑传递到丘脑，然后到达大脑皮层的感觉区。

由于多模态C纤维的交叉兴奋性，瘙痒呈现出不同的特质。例如，从植物粉红小球藻（Mycina pruriens）的豆荚中分离出来的黧豆素（mucanain）会引起纯粹的瘙痒，而典型的组胺感觉则由约60%的瘙痒和40%的疼痛组成。相比之下，芥末油会引起纯粹的灼烧痛。缓激肽对痛觉受体的刺激，以及炎症性皮肤病中可能存在的酸性组织环境，导致组胺的电泳作用被感知为灼烧感。

单个介质或它们的组合能够激活上述 C 纤维中的单个受体，从而超过一定的刺激阈值或启动级联，在神经刺激期间，在中枢神经系统中将其处理为瘙痒的解释信号。

中枢神经系统典型的瘙痒中枢尚未被明确。功能性正电子发射断层扫描（PET）技术已证实，扣带皮层血流速度增加是组胺诱发瘙痒的神经元激活的标志。一些研究人员认为，该区域可能负责组胺诱发瘙痒的感觉环节，而运动前区则可能负责抓挠的准备。

组胺是与瘙痒症相关的研究最为深入的物质。组胺是肥大细胞的组成部分，根据Lewis (1927)的研究，当肥大细胞脱颗粒释放组胺并与α受体结合时，会出现三种现象：伴有毛细血管扩张的点状红斑；组织体积不增大的红斑；60-90秒后出现风团；随后，由于水肿和毛细血管受压，形成一小块贫血区域。

使用H1抗组胺药阻断组胺受体可以完全或部分抑制组胺的作用。因此，抗组胺药一直被用于抑制各种皮肤病和各种内科疾病引起的瘙痒。然而，事实证明，许多类型的瘙痒对抗组胺药没有反应，因此寻找其他介质变得更加必要。

另一种生物胺——血清素，注射或电泳后也能引起瘙痒和风团。然而，它的致痒作用比组胺弱。血清素不会在肥大细胞中聚集，既能产生镇痛作用，又能产生止痛作用。它可能在尿毒症或肝性瘙痒中发挥特殊作用。研究表明，辣椒素虽然能减轻血清素引起的风团，但对周围的红斑无作用。蛋白酶也具有致痒作用。胰蛋白酶和糜蛋白酶会引起瘙痒，但其作用会被抗组胺药消除，需要注意的是，它们通过释放组胺进行调节。相反，木瓜蛋白酶和激肽释放酶不会引起其自身的组胺依赖性作用。

近年来，神经肽与瘙痒之间的关系备受关注。P物质引起剧烈瘙痒，部分原因是通过组胺。辣椒素的治疗应用进一步阐明了这一问题。局部涂抹辣椒素会导致神经肽消耗P物质，直至损伤无髓鞘C型纤维。最初，神经肽会伴有剧烈的灼烧感、疼痛感和瘙痒感，随后P物质的感知或产生会受到阻断。

阿片类药物的作用有助于阐明瘙痒的本质。吗啡可以消除疼痛，但另一方面也会引起瘙痒。虽然吗啡等阿片类药物通过肥大细胞释放组胺来引起瘙痒，但抗组胺药无法通过受体阻断来阻断这种作用。

前列腺素和二十烷酸在免疫和过敏反应中大量存在于皮肤中，它们显然也与瘙痒有关。注射前列腺素后，可引起轻度瘙痒，但这种瘙痒比组胺引起的瘙痒要轻得多，但这种瘙痒显然是由组胺介导的，或者前列腺素 E2 可加剧组胺引起的瘙痒。白三烯（例如 LTB4）会导致红斑，但不会在皮肤注射后产生水疱。前列腺素合成抑制剂（例如乙酰水杨酸或吲哚美辛）无法调节这种瘙痒。另一方面，乙酰水杨酸在治疗妊娠晚期严重瘙痒方面起着决定性作用，并且比 H1 拮抗剂氯苯那敏更有效。

细胞因子和生长因子与瘙痒之间可能存在的关系正在逐渐明晰。其中，一项研究证实了神经营养因子神经营养因子-4在特应性皮炎瘙痒中发挥了作用，这一点尤为重要。

瘙痒是皮肤病学中最常见的症状，它可以与多种皮肤病同时发生，也可以在没有临床可见的皮肤病的情况下发生：干皮病（皮肤干燥）、皮肤虫病（疥疮、虱病、昆虫叮咬）、特应性皮炎、接触性皮炎、药物性中毒性皮炎、扁平苔藓、湿疹、荨麻疹、痒疹、杜林疱疹样皮病、日光性皮炎。

在皮肤病中，瘙痒是皮肤病的症状和后果。相应的皮肤病通过典型的皮疹进行诊断。许多皮肤病都伴有瘙痒。在湿疹、特应性皮炎、某些真菌病和寄生虫性皮肤病中观察到剧烈瘙痒，导致抓挠及其影响。在许多皮肤病（扁平苔藓、荨麻疹）中，尽管瘙痒剧烈，但抓挠不会产生影响，因为皮肤是被摩擦而不是被抓挠的。这类患者的指甲板有光泽。瘙痒危机是特应性皮炎的典型特征。在单纯的亚急性痒疹中，抓挠会引起皮疹，之后瘙痒突然停止，只留下出血性痂皮，但没有抓挠的痕迹。瘙痒也是荨麻疹的症状之一，抓挠会加剧瘙痒，但不会出现抓破。

频繁洗热水澡或每天用低脂肥皂（尤其是沐浴添加剂）热水淋浴会使皮肤干燥，常常出现肉眼难以察觉的脱皮，并伴有剧烈瘙痒。老年人的皮脂腺分泌较少的部位，尤其是前臂和小腿，会感到瘙痒，尤其是在冬季，由于供暖导致公寓内空气湿度较低的时候。

每位瘙痒患者都应检查是否感染了皮肤虫病（疥疮、昆虫叮咬、虱病）。疥疮是最常见的寄生性瘙痒性皮肤病。疥疮引起的瘙痒在夜间尤为常见。如果头皮和耳朵瘙痒，应排除虱子；如果阴部、会阴、胸部、腋窝瘙痒，应排除阴虱；如果腰部、肩胛骨、颈部瘙痒，应排除体虱引起的虱病。

瘙痒是特应性皮炎的常见症状。其严重程度不一，可呈弥漫性或局限性，有时局限于单个皮疹区域。后者多见于出现瘙痒性改变的老年特应性皮炎患者。瘙痒可能预示着特应性皮炎的复发。瘙痒引起的搔抓会加剧恶性循环，引发炎症，进而导致葡萄球菌感染，进而再次引发炎症，最终导致疾病的持续存在。

荨麻疹性皮疹引起的皮肤瘙痒以及特应性皮炎，均由经典介质组胺引起。许多其他皮肤病也可能伴有皮肤瘙痒。当所有诊断方法均已穷尽，且无法确定长期瘙痒的躯体病因时，即可确诊“无痛性瘙痒症”。无意识的用力搔抓会导致皮肤出现线状条纹。有时，皮肤科医生会在检查后发现皮肤健康的情况下，将其称为“无痛性瘙痒症”。瘙痒症状的发生与组胺关系不大，而与其他介质（血清素、前列腺素和其他血管活性物质）关系密切。无明显原因的慢性瘙痒更常发生在老年人身上，尤其是男性。在鉴别诊断中，应考虑老年性瘙痒症或全身性皮肤干燥症（皮肤干燥）。

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