帕金森病 - 病因和发病机制

帕金森病是一种进行性神经系统疾病，主要特征是运动症状，例如僵硬、运动减少和震颤。

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帕金森病的病因

帕金森病的发展是多因素的，可能与某些毒素的影响有关，例如锰、一氧化碳和 MPTF。

外部原因

锰。实验动物和矿工在高浓度锰的影响下可能会出现帕金森病。长期慢性职业性锰暴露（> 1 毫克/立方米）是帕金森病的危险因素。锰帕金森病的病理形态学基础是苍白球和黑质神经元的丢失，这可能是锰的直接毒性作用所致。[ 4 ]

一氧化碳 (CO)。接触高浓度一氧化碳可导致帕金森病。一项研究纳入了 1986 年至 1996 年间 242 名一氧化碳 (CO) 中毒患者，其中 23 名（9.5%）被诊断为帕金森病。[ 5 ] 这种中毒性帕金森病通常对左旋多巴药物无反应，这有助于将其与帕金森病区分开来。帕金森病的病因是纹状体和苍白球神经元的死亡。[ 6 ]

MPTP（神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）。数名吸毒成瘾者静脉注射了掺有MPTP的哌替啶，并因此患上了急性帕金森病。随后，实验动物仅注射MPTP，也复制了同样的症状。据信，MPTP会被B型单胺氧化酶（MAO）转化为活性代谢物MPP+，后者通过多巴胺高亲和力转运系统在多巴胺能神经元终末神经元中蓄积。在多巴胺能神经元中，MPP+与神经黑色素结合储存。通过缓慢释放MPP+，MPP+抑制线粒体电子传递链的复合物I，从而促进对神经元有害的自由基的过量形成。尽管MPP+也能抑制其他细胞中的复合物I，但它们释放复合物I的速度比多巴胺能神经元更快。[ 7 ]

接受MPTF治疗的几名无症状患者的PET扫描结果显示，他们的多巴胺能神经元数量减少。其中一些人随后出现了帕金森病症状，这进一步证实了年龄相关性神经元损失可能是导致帕金森病的原因。

许多研究表明，接触杀虫剂会增加患帕金森病的风险。[ 8 ] 其他风险因素包括居住在农村地区和从事某些职业。

吸烟、摄入咖啡因和非甾体抗炎药 (NSAID) 似乎可以降低患 PD 的风险，而低脂、低乳制品饮食、高热量摄入和头部受伤可能会增加患 PD 的风险。[ 9 ]

众所周知，男性患帕金森病 (PD) 的风险高于女性；男性患此病的可能性大约是女性的两倍。实验数据支持雌激素具有潜在的神经保护作用。[ 10 ]，[ 11 ]，[ 12 ]

一项对美国超过6200万人健康数据的分析发现，阑尾切除术与罹患帕金森病的风险增加之间存在联系。研究发现，阑尾切除术后罹患帕金森病的可能性增加了三倍以上，且不受年龄、性别或种族的影响。

遗传原因

帕金森病有多种类型，其中一些（<5%）是单基因的，即由单个基因突变引起。目前，已鉴定出六种与临床典型帕金森病相关的基因，包括三种常染色体显性遗传基因（SNCA、LRRK2、VPS35）和三种常染色体隐性遗传基因（Parkin、PINK1、DJ-1）。此外，还有许多基因可导致非典型帕金森病。[ 13 ]，[ 14 ]，[ 15 ]

帕金森病的发病机制

帕金森病的病理形态学基础是黑质中产生多巴胺的神经元数量减少，以及（程度较轻的）腹侧被盖中产生多巴胺的神经元数量减少。在这些神经元死亡之前，其中会形成嗜酸性胞质内含体，称为路易氏体。黑质中超过80%的色素性多巴胺能神经元丢失，导致突触前多巴胺能末梢数量显著减少，从而导致多巴胺再摄取区数量减少，酪氨酸羟化酶活性降低，以及壳核中多巴胺含量降低。此外，主要接受腹侧被盖神经支配的尾状核、伏隔核和额叶皮质也失去了多巴胺能神经支配，但程度较轻。多巴胺代谢物（例如高香草酸或二羟基苯乙酸）水平的下降幅度小于多巴胺本身，这表明多巴胺周转率增加，剩余多巴胺能终末神经元的活性增强。尸检研究表明，未经治疗的帕金森病患者的多巴胺D1和D2受体数量增加。然而，接受治疗的患者并未发现此类变化，这可能是由于这些受体长期受到药物刺激，或突触后纹状体神经元发生了继发性变化。[ 16 ]

由于多巴胺释放减少，B2介导的纹状体抑制功能减弱，导致间接通路过度活跃。同时，D1介导的纹状体刺激功能减弱，导致直接通路活性降低。根据该模型，帕金森病患者由于直接通路功能下降，难以执行与执行连续运动相关的任务；而由于间接通路活性增强，伴随运动受到过度抑制，导致运动减少和运动迟缓。

在帕金森病中，蓝斑中的去甲肾上腺素能神经元数量减少，随后大脑前部的去甲肾上腺素能末梢也减少。在实验性帕金森病动物模型中，发现脑内乙酰胆碱周转率增加，但这些变化并未在帕金森病患者的研究中得到证实。对于帕金森病患者，毒蕈碱胆碱能受体拮抗剂（抗胆碱能药物）可减轻症状，尤其是震颤。

在未经治疗的实验性帕金森病动物中，我们观察到苍白球外部节的 GABA 受体数量增加，而苍白球内部节和黑质中的 GABA 受体数量增加。这些数据与帕金森病中间接通路活动过度而直接通路活动减退的假设相一致。GABA 受体激动剂可能通过减轻应激引起的症状加剧而对帕金森病产生有益作用。在对帕金森病患者大脑的研究中，我们发现血清素水平降低，但没有令人信服的证据表明中缝核中的神经元数量减少。患有抑郁症的帕金森病患者脑脊液中血清素标志物的含量低于没有抑郁症的患者。因此，作用于血清素系统的抗抑郁药常用于治疗帕金森病中的情感障碍。[ 17 ]

纹状体中发现了高浓度的脑啡肽和强啡肽。前者主要集中在间接通路的GABA能投射神经元中，而后者则集中在直接通路的GABA能神经元中。尽管在苍白球和黑质中发现了高浓度的阿片类和大麻素受体，但关于阿片类和大麻素对帕金森病疗效的研究几乎没有。

尽管谷氨酸、P物质、神经降压素、生长抑素和胆囊收缩素也可能参与帕金森病的发病机制，但目前尚无药物能够选择性地影响这些系统。[ 18 ] 从理论上讲，抑制皮质纹状体或丘脑苍白球底核通路中的谷氨酸能传递可能对帕金森病有效。目前，正在进行临床试验以验证这一假设。[ 19 ]

选择性易感性。帕金森病患者多巴胺能神经元的丢失可能由多种因素造成。首先，多巴胺能细胞数量会随着年龄增长而下降。尸检病理学研究和正电子发射断层扫描数据均表明，随着年龄增长，人类会自然地丢失多巴胺能神经元及其末梢。这种现象，加上遗传和环境因素，或许可以解释帕金森病发病率随年龄增长而上升的原因。有些人可能天生多巴胺能神经元数量较少。因此，可以假设，即使是正常衰老的结果，神经元数量也会低于出现症状的阈值。在其他情况下，遗传因素也会加速与年龄相关的神经元丢失。有研究发现，如果患者在年轻时接触过某些毒素或传染性病原体，导致多巴胺能神经元数量减少，那么随着年龄的增长，他们的症状可能会恶化，这可能是由于与年龄相关的神经元死亡过程“叠加”所致。[ 20 ]

仅有一小部分帕金森病患者具有家族性，这种基因缺陷可以通过常染色体显性遗传或通过母亲的线粒体基因组遗传。在几个具有常染色体显性遗传类型的帕金森病家族中，发现了α-突触核蛋白基因突变。随后发现，α-突触核蛋白是路易体的主要成分。因此，人们推测α-突触核蛋白的积聚和病理性聚集可能是通过刺激程序性细胞自杀（凋亡）机制导致细胞死亡的关键因素。在这种情况下，α-突触核蛋白的积聚可能与其基因决定的结构变化、翻译后构象的病理性变化或阻止蛋白质在细胞内积聚并确保其代谢降解的系统功能障碍有关。相当一部分帕金森病患者存在线粒体功能障碍，这可能导致自由基生成增多，而自由基是能量代谢低效的副产物。黑质通常含有高浓度的抗氧化物质（自由基清除剂），例如谷胱甘肽和过氧化氢酶，但在帕金森病患者脑内，这些物质的含量显著降低。自由基生成和中和的失衡可能在该疾病的发病机制中发挥重要作用。[ 21 ]

外源性因素。第一次世界大战后爆发的流感大流行伴有罕见的埃科诺莫脑炎病例。这些患者发展为急性帕金森病综合征，常伴有眼动危象等其他症状。其他患者在疾病急性期数月或数年后出现类似症状。脑炎后帕金森病患者的脑病理检查显示，黑质内存在神经原纤维缠结，而非帕金森病特有的路易氏体。目前认为，该病的病原体是一种病毒，它能够穿透黑质神经元并导致其破坏，从而立即或延迟引发帕金森病综合征。自20世纪30年代以来，这种病毒是大量帕金森病病例的病因。随后，其他病因的脑炎导致帕金森病的病例被报道。[ 22 ]