脑膜炎球菌感染的原因

脑膜炎球菌感染的原因

脑膜炎球菌感染是由脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis）引起的，该菌属于奈瑟菌科（ Neisseriaceae ）属。该菌呈豆形，成对存在（双球菌）。在脑膜炎球菌性脑膜炎患者的脑脊液涂片中，该菌主要位于多形核中性粒细胞的胞质内。在血涂片中，该菌也位于细胞外，但在暴发性脑膜炎球菌血症中则主要位于细胞内。脑膜炎球菌为革兰氏阴性菌，具有多糖荚膜和菌毛。培养该菌需要使用含有蛋白质或氨基酸的特殊培养基（例如穆勒-欣顿培养基）。

脑膜炎球菌的抗原结构存在异质性：其荚膜多糖抗原和蛋白抗原均有差异。根据荚膜多糖抗原的结构，脑膜炎球菌可分为A、B、C、H、I、K、L、X、Y、Z、29E和W-135血清群。

脑膜炎球菌在环境中不稳定。55°C 下 5 分钟即可死亡，100°C 下 30 秒即可死亡。它不耐低温。5-6°C 下可存活更长时间，最长可达 5 天。特殊实验表明，在 18-20°C 的温度下，脑膜炎球菌在喷雾状态下存活时间不超过 10 分钟，但在 70-80% 的湿度下，其存活率可达 5 天。

在消毒剂（0.01%氯胺溶液、1%苯酚、0.1%过氧化氢溶液）作用下，脑膜炎球菌可在2-3分钟内死亡。

在人类病理学中，A、B 和 C 血清群脑膜炎球菌发挥着最重要的作用。其致病因素包括荚膜、菌毛、脂多糖 (LPS) 和 IgA 蛋白酶。脑膜炎球菌 LPS（内毒素）的毒性超过肠道细菌，因为它富含多不饱和脂肪酸，可引发人体内一系列生化反应。同一血清群的脑膜炎球菌在基因上存在差异，尤其是在编码 IgA 蛋白酶活性的基因上；流行株具有较高的蛋白酶活性。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

脑膜炎球菌感染的发病机制

它是由病原体的特性、感染状态、免疫遗传因素等引起的。

脑膜炎球菌具有双重性质：一方面，它是一种化脓性球菌，引起化脓性脑膜炎、关节炎；另一方面，它（像其他革兰氏阴性微生物一样）含有LPS，即内毒素，引起中毒综合症的发生。

脑膜炎球菌感染的防御机制与屏障有关鼻咽上皮的功能、分泌型IgA的作用、补体系统、多形核中性粒细胞的吞噬活性、特异性杀菌抗体。

在细菌携带的情况下，脑膜炎球菌寄生在鼻咽粘膜上，一般不会伴有主观的健康问题，但检查后大多会出现急性滤泡性咽炎（局部炎症反应）的征兆。

在鼻咽炎中，类似的局部改变伴有卡他现象，在某些情况下，还会伴有由毒血症引起的发热反应。感染普遍化的机制尚未完全研究，但已知一些导致普遍化的因素：流行株的IgA蛋白酶活性高，密切接触时的感染剂量高。鼻咽粘膜的状况非常重要。先前的呼吸道感染，尤其是流感，会导致脑膜炎球菌感染的普遍化。与年龄相关的身体反应性非常重要。如果先天性缺乏补体系统末端成分（C7-C9），则该病普遍化的发病率会增加100倍。

广泛性脑膜炎球菌感染发病机制中最重要的环节是菌血症。在这种情况下，感染过程取决于病原体致病特性与自身防御机制的比率。在最佳情况下（轻度脑膜炎球菌血症），脑膜炎球菌死亡会伴随少量脂多糖（LPS）的释放，LPS 会强效激活机体所有防御系统，从而使机体快速清除病原体。然而，更常见的情况是，由于严重的菌血症，中性粒细胞会产生髓过氧化物酶，导致吞噬功能不完全。携带活脑膜炎球菌的中性粒细胞会突破组织屏障，将病原体带入蛛网膜下腔和关节腔，并在那里引发化脓性炎症。

在菌血症和毒血症水平较高时，补体消耗增加，吞噬功能受到抑制，血液杀菌活性降低，病原体繁殖，高剂量的LPS积聚，从而抑制吞噬功能和血小板的功能活性。细胞膜的氧化还原过程被破坏。引发全身炎症反应的生物活性物质（激肽、儿茶酚胺、白介素、早期蛋白）的失控释放在ISS的临床表现中有所体现。当血液中LPS浓度超过800-1000 ng/1 μl时，会发生休克；当浓度超过8000 ng/1 μl时，通常休克不可逆。在与LPS作用相关的ISS发病机制中，最重要的机制包括：

• 细胞膜能量过程中断，主要发生在血液和血管内皮的形成成分中；
• 微循环障碍、血管内血液凝固，这些在ITS发展的早期阶段就已导致多器官疾病的发展。

随后中枢循环被破坏。所有这些都解释了暴发性脑膜炎球菌血症的高死亡率。

病原体侵入蛛网膜下腔，引发化脓性脑膜炎。早期症状为脑脊液屏障通透性增加和脑脊液分泌增多，同时伴随LD升高和脑脊液葡萄糖含量增高至3-4 μmol/l或更高。随后，很快（数小时内）出现弥漫性化脓性脑膜炎。脑膜炎早期病程和预后的严重程度取决于脑组织急性水肿的程度；晚期，若未进行充分治疗，则取决于化脓性炎症过程的进展、脑实质和脑室的受累、脑脊液动力学紊乱以及脑积水的发生。

在急性脑水肿的发病机制中，毒性和炎症两大因素起着主导作用。脑血管的毒性损伤、微循环障碍和炎症过程导致脑缺氧和血脑屏障通透性增加。脑体积的增加与液体渗入细胞外空间以及由于离子泵故障和钠和水进入细胞而导致神经细胞和神经胶质细胞体积的增加有关。在密闭空间内脑体积的增加会导致延髓脱位，小脑扁桃体下降至枕骨大孔，从而导致压迫、缺血，进而导致脑干细胞脱髓鞘和死亡，并伴有重要功能障碍。总体而言，超过90%的脑膜炎球菌感染致死病例是由脑膜炎球菌感染综合征（ITS）、急性脑水肿或两者兼而有之引起的。约 10% 的死亡与进行性脑膜脑炎有关。

脑膜炎球菌感染的流行病学

病原体的宿主和来源是病人或细菌携带者。感染源分为三类，其重要性各不相同：脑膜炎球菌携带者、脑膜炎球菌鼻咽炎患者和全身性脑膜炎球菌感染患者。

脑膜炎球菌携带者广泛，通常发病急骤，持续时间不超过一个月。携带者生活活跃，但由于缺乏卡他症状，其作为传染源的重要性较小。

脑膜炎球菌性鼻咽炎患者是脑膜炎球菌感染和流行过程的最重要病原体来源，因为该病的轻微病程和活跃的生活方式使他们与外界接触较多。卡他症状的存在会激活病原体的传播机制。

全身性脑膜炎球菌感染患者是高毒力脑膜炎球菌菌株最密集的来源，但他们行动不便，很少接触，其数量比鼻咽炎患者少几十到几百倍。

病原体的传播机制是气溶胶，即通过空气传播。然而，与其他空气传播的感染相比，这种机制较为“缓慢”，因为脑膜炎球菌主要位于鼻咽黏膜上，即通过吸入的空气而非呼出的空气传播。因此，接触时间、接触距离（70% 的感染发生在距离小于 0.5 米的接触中）以及接触条件对于病原体的传播至关重要。在空气湿度较高的封闭温暖房间内长期密切接触尤其危险。

潜艇艇员中爆发严重的脑膜炎球菌感染，甚至导致其完全丧失作战能力。

脑膜炎球菌的易感性是普遍存在的。据信，在群体性疫情爆发期间，所有成员都会被感染，但绝大多数情况下，感染过程以携带或鼻咽炎的形式发生。群体新成员通常会被感染，并经常发展成全身性感染。这在军队中尤为明显：征兵期间，尤其是在秋季，每次增援都会伴随新兵出现全身性脑膜炎球菌感染病例。

个体的易感性取决于先前是否存在特异性免疫力，这种免疫力是通过“流行前”获得的，即反复接触脑膜炎球菌携带者或鼻咽炎患者。发病年龄结构取决于人口因素以及社会和生活条件。在出生率和发病率较低的发达国家，高达40%的感染者是成年人。相反，在出生率高、人口密度大的国家，成年人在患者中所占比例不超过10%。

该感染广泛传播，有散发性、群体性及流行性发病记录，主要由A、B、C血清群脑膜炎球菌引起。

世界各地发病率各不相同。在大多数位于温带地区的欧洲国家，发病率在每十万人0.01-0.02至3-5之间波动，这一水平被认为较高。与此同时，在非洲国家（贝宁、布基纳法索、喀麦隆北部、乍得、埃塞俄比亚、冈比亚、加纳、马里、尼日尔、尼日利亚北部、塞内加尔和苏丹），根据L. Lapeysonnie的说法，这些国家属于“脑膜炎带”，该地带位于撒哈拉以南4200公里、赤道以北（宽600公里）的区域。这些国家的脑膜炎发病率在每十万人20-25例之间波动，在疫情高发时期，发病率可达到每十万人200-800例。

通过对世界各国脑膜炎球菌感染发病率周期性增长的分析，可以确定出三种主要类型：

• 该病爆发频繁且不规律，这是非洲国家的典型特征；
• 增加幅度较小，但发病率有明显上升趋势；
• 周期性上升（每8至30年）——在发达国家。

在这种情况下，发病率以 30 年为周期出现明显峰值与 A 血清群脑膜炎球菌的传播有关，而发病率以约 8 年为周期增加与 B 和 C 血清群脑膜炎球菌有关。

在气候温和的国家，发病率在秋季开始上升，并在2月至3月达到高峰，而流行期则在4月至5月，比其他空气传播感染的发病时间晚。在特大城市，秋季发病率上升，这与幼儿园、学校、寄宿学校等场所儿童接触增多有关。在军队中，应征入伍人员的到来可能引发疫情。

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]