如何诊断脑膜炎球菌感染？

由于缺乏特征性症状，对孤立的脑膜炎球菌鼻咽炎病例进行临床诊断不太可能，并且始终需要细菌学确认，即从鼻咽粘液中获取和分型脑膜炎球菌培养物。

典型病例中脑膜炎球菌感染和脑膜炎球菌血症的临床诊断并不困难，但可能与许多伴有出血性皮疹和中枢神经系统损害的疾病存在很大相似性。脑膜炎球菌性脑膜炎在临床上难以与其他化脓性原发性脑膜炎相鉴别，因此实验室检查确诊全身性脑膜炎球菌感染至关重要。血液中的急性炎症改变对于与病毒感染的鉴别诊断尤为重要。脑脊液检测对于脑膜炎球菌性脑膜炎的诊断至关重要。

脑膜炎球菌感染的实验室诊断基于微生物学方法、RLA 和 PCR。脑膜炎球菌可在血液和脑脊液中通过细菌镜检检测出来，但细菌镜检数据仅供参考。脑膜炎球菌培养分离是最可靠的方法，但其结果取决于多种因素。

• 采集脑脊液和血液前使用抗生素会使接种率降低2-3倍。
• 重要的是，在收集后立即将材料送到实验室（无需冷藏）。
• 当使用优质营养培养基时，实践中阳性结果的频率为30-60％。

RLA 用于检测脑脊液中的脑膜炎球菌抗原，可将阳性结果的频率提高到 45-70%，而 PCR 最终可使 90% 以上的患者确诊，并且抗生素不会影响阳性结果的频率。

获取病原体培养物使我们能够确定其对抗菌药物的敏感性，并在必要时纠正病因治疗。

脑膜炎球菌感染（RPHA）的免疫学诊断具有辅助意义，因为抗体最早在发病后3-5天即可检测到。双份血清学检查具有可靠性，40-60%的患者可检测到4倍的抗体滴度增高，而三岁以下儿童中不超过20-30%。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

与其他专家会诊的指征

咨询神经科医生——明确中枢神经系统病变的性质，如果怀疑有颅内并发症，则明确可疑病例的诊断。

咨询神经外科医生——如果需要对脑体积过程进行鉴别诊断（脓肿、硬膜外炎、肿瘤等）。

咨询眼科医生 - 如果怀疑视觉器官或中枢神经系统的体积形成受到损害（眼底检查）。

如果听觉分析器受损（第八对脑神经的神经炎、迷路炎），请咨询耳鼻神经科医生。

咨询心脏病专家——如果有严重心脏损伤（心内膜炎、心肌炎、心包炎）的临床和心电图症状。

与复苏师进行会诊——如果有生命功能紊乱的迹象，是否需要进行中心静脉导管插入术。

脑膜炎球菌感染及脓毒症过程的诊断和严重程度评估

在导致败血症的儿童传染病中，脑膜炎球菌血症尤为突出。早期识别和治疗疑似脑膜炎球菌败血症有助于降低死亡率。

自1966年以来，已提出了超过25种具体的评分系统来确定脑膜炎球菌病的严重程度。所有评分系统均旨在对疑似脑膜炎球菌病患儿入院时进行评估。大多数评分系统已针对广泛的儿科人群进行了开发和调整。这些量表中使用的指标包括临床指标、实验室指标或两者的结合。

下面我们介绍在死亡患者群体中更为常见的临床和实验室标准。

与死亡率相关的临床和生理变量（Leteurtre S. et al., 2001）

临床特征	实验室指标
无脑膜炎	BE-过量碱基↓
1岁	C反应蛋白（CRP）↓
瘀点的发生率	血小板 ↓
皮疹元素之间的间隔 X	钾↑
需要机械通气	白细胞（4 x 10 9 /升）↓
皮肤寒冷	血小板与中性粒细胞比率<40
心率T	葡萄糖 ↓
昏迷（GCS < 8）	纤维蛋白原 (E5R) ↓
最近几个小时情况恶化	乳酸↑
奥利古里亚	PT 或 APTT（> 正常值的 1.5 倍）
顽固性低血压	降钙素原↑
紫绀	正常脑脊液值
皮芯温度梯度>3°C	白细胞介素-6↑
PRISM 2 和	PG I激活剂抑制剂↑
	肌酸激酶↑
	肌钙蛋白↑
	促肾上腺皮质激素↑

在最近发表的比较分析中，对各种量表与常用的 PRISM 量表进行了比较，结果发现 PRISM 量表是最好的（Leteurtre S. étal，2001）。

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格拉斯哥脑膜炎球菌败血症预后指数

格拉斯哥脑膜炎球菌败血症预后评分（GMSPS）

（Leclerc F. 等人，1987 年；Sinclair JF，1987 年；Thomson APJ，1991 年）

格拉斯哥脑膜炎球菌败血症预后评分 (GMSPS) 可以识别患有脑膜炎球菌血症且死亡风险较高的儿童，这些儿童需要更重症监护

指标	意义	积分
收缩压	如果 < 4 岁，则 <75 mmHg；如果 > 4 岁，则 <85 mmHg	3
	如果 < 4 岁，则 >75 mmHg；如果 > 4 岁，则 >85 mmHg	0
皮肤与直肠温差	>3°С	3
	<3°С	0

指标	意义	积分
改良昏迷评分量表	每小时<8分或恶化>3分	3
	>8 分且恶化 <3 分	0
评估前一小时内病情恶化	吃	2
	否（评估前一小时稳定）	0
无脑膜刺激征	吃	2
	否（有脑膜刺激征）	0
皮疹	上升性紫癜或全身性瘀斑	1
碱缺乏（毛细管或悬浮）	>8	1
	<8	0

格拉斯哥脑膜炎球菌败血症预后评分 = 七个参数评分的总和。

改良昏迷量表

指标	意义	积分
睁开眼睛	自发的	4
	声音	3
	对于疼痛	2
	缺席的	1
最佳口头回应	全面导向	6
	字	4
	声音	3
	哭	2
	缺席的	1
更好的运动反应	执行命令	6
	定位疼痛	4
	走向痛苦的刺激	1
	缺席的	0

改良昏迷量表 = （睁眼评分） + （最佳言语反应评分） + （最佳运动反应评分）

解释：

• 最小 OMBRZ 指标：0。
• 最大 OMBRE 指标：15。

注意！：为了预测致命结果的概率，应在入院时或住院期间进行评估。

致命结果的最终得分	敏感度	特异性	正确猜测率	负面猜测 率
>8	100%	95%	74%	100%
9	100%	95%	74%	100%
>10	100%	98%	88%	100%

鹿特丹脑膜炎球菌感染性休克量表

鹿特丹评分（脑膜炎球菌感染性休克）（Komelisse RF 等，1997）

鹿特丹评分用于预测脑膜炎球菌感染性休克儿童的死亡可能性。

实验室数据：

1. 血清钾。
2. 碱基过多/不足。
3. 血小板水平。
4. C反应蛋白。

鹿特丹评分 = 1.01 + (1.21 x 血清钾，mol/L) - (0.29 x 血碱过剩/不足，mol/L) - (0.024 x 血小板水平) - (3.75 x log10 C反应蛋白，mg/L)，其中

• 血小板水平乘以109/l；
• 所提到的对数没有说明以 10 为底或自然对数，但是经过测试的信息集表明自然对数给出的值太低。

死亡概率 = exp(鹿特丹量表)/(exp(鹿特丹量表) + 1)。

观点：

• 预测死亡率为71%，存活率为90%；
• 86%的患者正确识别了所得结果；3.

评估有脑膜症状的儿童患细菌性脑膜炎的风险

有脑膜炎体征的儿童细菌性脑膜炎风险评分（Oostenbrink R. 等人，2001 年；Oostenbrink R. 等人，2002 年）

R. Oostenbrink 等人（2001 年，2002 年）根据临床和实验室参数制定了脑膜症状儿童风险评估量表。该量表有助于确定儿童是否需要进行腰椎穿刺。

参数：

• 投诉持续时间（天）；
• 呕吐;
• 脑膜刺激征象；
• 紫绀；
• 瘀点；
• 意识受损（仅对疼痛有反应或根本没有反应）；
• 血清C反应蛋白（CRP）。

指标	意义	积分
投诉持续时间，天数		天数；每分
呕吐	是的	1
	不	0
脑膜刺激征	是的	1
	不	0
紫绀	是的	1
	不	0
瘀点	是的	1
	不	0
意识受损	是的	1
	不	0
C反应蛋白（CRP），毫克/升	0-9	0
	10-19	1
	>19	2

笔记：

• 一岁以下儿童脑膜刺激征包括囟门紧张、检查时烦躁、布鲁津斯基征和克尔尼格征阳性、三脚架征或颈部僵硬。
• 一岁以上儿童的脑膜刺激症状包括颈部疼痛、布鲁津斯基征和克尼格征阳性、三脚架征和/或颈部僵硬。

总分 = （症状持续时间分数）+ （呕吐分数 2 分）+ （脑膜刺激征分数 7.5 分）+ （发绀分数 6.5 分）+ （瘀点分数 4 分）+ + （意识障碍分数 8 分）+ （CRB 分数）。

解释：

• 最低分数：0.5。
• 最高分：31分。

如果分数低于9.5，则患细菌性脑膜炎的风险较小；如果分数大于或等于9.5，则患脑膜炎的风险为44%。分数越高，患脑膜炎的风险就越大。

总分	细菌性脑膜炎指数
<9.5	0%
9.5-14.9	15-16%
15.0-19.9	44-63%
>20	73-98%

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儿童脑膜炎球菌血症预后量表

（Leclerc 等人对儿童脑膜炎球菌血症的预后评分）（Leclerc F. 等人，1985 年）

Leclerc 等人 (1985) 的预后量表可以预测因严重脑膜炎球菌血症引起的感染性休克儿童的存活率。

与脑膜炎球菌血症死亡率增加相关的因素包括：

• 震惊。
• 昏迷。
• 瘀斑性或坏死性紫癜。
• 体温<36°C。
• 无脑膜刺激征。
• 白细胞计数 < 10,000/µl。
• 血小板计数 < 100,000/µL。
• 纤维蛋白原 < 150 mg/dL。
• 钾 > 5.0 meq/L。
• 脑脊液白细胞水平<20/µl。

由于休克是脑膜炎球菌血症的主要预后因素之一（42％的患者死于休克，而6％的患者在疾病发展过程中没有休克），因此针对处于休克状态的儿童制定了预后量表，该量表基于对以下参数的评估：

• 年龄。
• 钾含量。
• 血液中的白细胞水平。
• 脑膜炎的临床症状。
• 血小板水平。

指标	意义	积分
年龄	<1年	1
	1-2年	2
	>2年	3
钾水平	<5毫当量/升	0
	>5毫当量/升	1
白细胞水平	>10,000	0
	<10,000	1
脑膜炎的体征	不	0
	是的	1
血小板水平	>100,000/微升	0
	<100,000/微升	1

休克儿童的预后指数 =（1.7 x 钾水平）-（年龄）+（0.7 x 白细胞计数）-（1.3 x 脑膜炎症状）+（血小板水平）+ 1.9。

解释：

• 得分 < -1 的患者中，88% 存活。
• 得分 < 0 的病人中 75% 存活。
• 得分 > 0 的患者存活率为 39%。
• 得分 > 1 的患者中，有 24% 存活下来。

分数	生存
-3	100%
-2	81-100%
-1	81-86%
0	60-67%
1	19-48%
2	0-29%
3	0%

儿科脑膜炎球菌感染结果的预测因素

（Algren 等人在儿童脑膜炎球菌感染中的结果预测）（Algren J. T、Lai S. 等人，1993 年）

Algren 等人 (1993) 的预后要点可用于识别患有急性脑膜炎球菌病且有器官衰竭和死亡风险的儿童。研究发现，儿童死亡风险评分 (PRISM) 可准确预测累积死亡率。

患者纳入标准：

• 5 年间，肯塔基州路易斯维尔 Kosair 儿童医院收治的患有急性脑膜炎球菌病的儿科患者。
• 回顾性研究之后进行的前瞻性（计划性）研究。
• 分析的回顾性患者的年龄范围为 1 个月至 16 岁，预期（计划）患者的年龄范围为 3 个月至 16 岁。

预测器官衰竭的因素：

• 循环衰竭。
• 白细胞计数低或正常（<10,000/µL）。

凝血病，其中：

• 循环衰竭 = 脉搏减少，毛细血管再充盈时间 > 3 秒，收缩压低（< 70 mmHg 或 < 年龄第 5 百分位数）。
• 凝血病 = PT > 正常值的 150%，PTT > 正常值的 150%，血小板计数 < 100,000/µL。

器官衰竭：

• 心血管系统：持续性或复发性低血压，需要等渗液体推注> 20 mL/kg和/或中至高剂量正性肌力药或血管加压药输注（例如，多巴胺> 5 mcg/kg/min）。
• 呼吸系统：PaO2/FiO2值<200或需要辅助通气超过24小时。
• 中枢神经系统（CNS）：格拉斯哥评分 < 5。
• 血液学：白细胞计数 < 3,000/μL，血红蛋白 < 5 g/dL，或 DIC（PT 和 PTT > 正常值的 150%，血小板 < 100,000/μL 且纤维蛋白原分解产物 > 20 mcg/mL 或硫酸鱼精蛋白检测阳性）。
• 泌尿系统：肌酐>2mg/dL或BUN>100mg/dL。

循环 衰竭	白细胞计数<10,000	凝血病	器官衰竭的概率
不	不	不	00,001%
不	不	吃	00,002%
不	吃	不	25%
不	吃	吃	60%
吃	不	不	99.99%
吃	不	吃	99.99%
吃	吃	不	100%
吃	吃	吃	100%

与死亡相关的因素：

• 存在全身器官衰竭。
• 脑脊液中白细胞水平<20/μl。
• 白细胞计数 < 10,000/µl。
• 昏迷或昏迷（格拉斯哥昏迷量表 8 分）。
• 存在紫癜。
• 代谢性酸中毒（血清碳酸氢盐 << 15 mEq/L）。
• 凝血病。

儿童死亡风险评分（PRISM）可以准确预测累积死亡率：

• PRISM量表需要8-24小时的监测才能计算，因此在做出有关患者管理的初步决定时可能用处不大；
• 如果 PRISM 评分 > 50%，则无幸存者；
• 如果根据 PRISM 的死亡风险为 27-49%，那么幸存者和死亡人数将是成比例的；
• 当以PRISM死亡率>50%作为死亡指标时，其敏感度为67%，特异度为100%。

其他发现：

• 出现少于 12 小时的瘀点皮疹没有临床意义。

逐步逻辑回归值：

• X = 4.806 - （10.73 x 循环衰竭）

（0.752 x 凝血病）-（5.5504 x 白细胞 < 10,000/µl），其中：

• 循环衰竭 = -1（如果存在），+1（如果不存在）；
• 凝血病 = 如果存在则为 -1，如果不存在则为 +1；
• 白细胞 < 10,000 = -1（如果是），+1（如果不是）。

器官功能障碍的概率 = (exp(X)) / (1 + exp(X)):

• Y = (-12.73) - (6.800 (脑脊液白细胞水平))

（7.82（昏迷或昏迷）），其中：

• 脑脊液白细胞水平 < 20 = -1（如果是），+1（如果不是）；
• 昏迷或昏迷 = -1（如果存在），+1（如果不存在）。

死亡概率 = (exp(Y)) / (exp(Y))。

脑膜炎球菌感染的鉴别诊断

脑膜炎球菌感染的鉴别诊断基于疾病的临床表现。脑膜炎球菌性鼻咽炎需与急性呼吸道感染、流感和扁桃体炎相鉴别。在某些情况下，脑膜炎球菌血症必须与其他以发热中毒综合征和出血性皮疹为特征的传染病（立克次体病、出血热、钩端螺旋体病）相鉴别。例如，败血症、出血性流感、中毒性过敏性（药物性）皮炎、出血性素质和急性白血病。该病的混合形式也需与败血症、钩端螺旋体病和立克次体病相鉴别。

脑膜炎球菌性脑膜炎的鉴别诊断与其他原发性和继发性化脓性脑膜炎、浆液性病毒性脑膜炎、结核性脑膜炎；急性发热性疾病中的脑膜炎、外源性和内源性中毒、脑血管意外和中枢神经系统容量过程有关。

脑膜炎球菌血症的主要特征是在发病第一天出现出血性皮疹，而其他感染则最早在发病第2至4天出现。败血症通常由革兰氏阴性菌引起，其皮疹外观可能与脑膜炎球菌血症皮疹相似，并可能发展为感染性中毒性休克，但大多数情况下存在感染入口（例如生殖器）和原发病变（泌尿道、胆道等）。特征性体征包括脾脏肿大、多器官病变以及皮疹出现较晚（第3至5天）。至今仍有一些病例在院前诊断出出血性流感。需要强调的是，流感不会出现皮疹，包括出血性皮疹，但是，在衣服摩擦的地方可能会出现小瘀点，而儿童剧烈咳嗽时，巩膜、眼睑、前额和颈部可能会出现出血。

中毒过敏性皮疹在极少数情况下可能为出血性皮疹，或在发病后2-4天呈现出血性特征，但无发热、寒战及其他中毒症状。皮疹多，常融合性，尤其易发生在关节、面颊、腹部和臀部凸起处。可见口腔炎和舌炎。发热和中毒并非出血性血管炎的特征，皮疹部位位于大关节附近，呈规则圆形斑块、丘疹状，并在发病后2-3天呈现出血性特征。文献中描述的暴发性毛细血管中毒并不存在；根据所有临床和实验室标准，该病为暴发性脑膜球菌血症。血小板减少性紫癜（Werlhof 病）的特征是粘膜出血增多、皮肤有规律地出血，并且没有热中毒综合征。

在急性白血病中，出血性皮疹可能在疾病的其他表现（全身无力、流鼻血、皮肤苍白、坏死性扁桃体炎、发烧）的背景下出现，这些表现在皮疹出现前的第 2-3 周及以后出现。

脑膜炎球菌感染合并急性脓毒症（最常见于葡萄球菌感染）并发心内膜炎和脑血栓栓塞症的鉴别诊断十分困难。这些病例的皮疹可能在发病后第2-3天出现，但通常伴有出血，并伴有脓疱或脓疱出血性皮疹。手掌、足部和手指的出血性皮疹尤为典型。常可闻及心脏杂音。除脑膜炎症状外，还可发现局部症状。脑脊液检查可发现2-3指中性粒细胞增多或混合性脑脊液细胞增多。需要注意的是，在早期阶段，心脏超声检查无法检测到瓣膜沉积物。

需要强调的是，除了脑膜炎球菌性脑膜炎外，肺炎球菌性脑膜炎和嗜血性脑膜炎也可能是原发性的（没有化脓性炎症病灶）。在这种情况下，临床差异本质上是定量的，如果没有细菌学证实，则无法进行鉴别诊断。肺炎、中耳炎和鼻窦炎是继发性肺炎球菌性脑膜炎的特征，因此务必进行鉴别诊断。此外，肺炎球菌性脑膜炎可能是肺炎球菌败血症（肺炎球菌血症）的表现，其特征是小的出血性皮疹，主要位于胸部侧面。继发性化脓性脑膜炎通常在存在化脓性病灶或败血症的情况下发生，因此鉴别诊断并不困难。

在院前阶段，通常可以根据以下情况对浆液性病毒性脑膜炎进行鉴别诊断：

• 病毒感染的临床症状（卡他性呼吸道综合征或消化不良综合征、腮腺炎）；
• 发病第3-5天及以后出现脑膜炎症状；
• 疾病的良性表现（中度或轻度脑膜综合征，发热37.5-39°C以内，无意识障碍）。

在疾病早期检查脑脊液时会遇到一些困难。这些病例通常表现为中性粒细胞增多（90% 为中性粒细胞）。在这种情况下，脑脊液通常是透明的，每微升细胞数不超过 200 个，葡萄糖含量达到正常上限或升高。如有疑问，应在 24-48 小时内再次穿刺。如果细胞增多变为淋巴细胞增多，则可能是病毒性脑膜炎；但如果是细菌性脑膜炎，脑脊液中会发现脓液或中性粒细胞增多持续存在。近年来，由于结核病的增多，结核性脑膜炎也变得越来越常见。传染病专家通常会检查那些尚未确诊结核病或脑膜炎是该疾病唯一临床表现的患者。其特征性表现包括高热，头痛在数天内逐渐加剧，然后在发病第 5-7 天出现呕吐和脑膜症状，早期出现脑神经麻痹。脑脊液检查发现低（1 μl 中最多 200-300 个）淋巴细胞或混合性脑脊液增多，从发病第 2 周开始血糖水平下降，蛋白质含量升高。如有任何关于结核性脑膜炎病因的怀疑，则需要进行结核分枝杆菌的微生物学检查、通过 ELISA 和 PCR 进行脑脊液检查、肺部 X 射线检查和眼底检查（粟粒性结核病！）。如果临床上无法排除结核性脑膜炎病因，则应立即开始针对性治疗，而不必等待实验室确诊。许多发热性疾病（流感、肺炎、沙门氏菌病、丹毒等）都可能出现脑膜炎综合征。在这些情况下，患者应紧急送往传染病医院。最终诊断需根据脑脊液检查结果确定。某些中毒（例如酒精替代品）和昏迷（糖尿病、尿毒症、肝病）可能导致脑膜刺激征。在所有这些病例中，患者均无明显发热，以全身脑部症状为主，并伴有相应病理学体征。

蛛网膜下腔出血常在发病3-4天出现无菌性脑膜炎，伴有发热和脑膜症状加重。脊髓穿刺获得的脑脊液呈血红色，离心后可见黄染。显微镜检查可见红细胞，每微升白细胞数量为100-400个，蛋白质水平显著升高。主要的难点在于，脑膜炎球菌性脑膜炎的膜炎症也可能为化脓性出血。因此，病史资料至关重要：蛛网膜下腔出血的特征是突发性头痛（“头部受到打击”）、呕吐，以及早期出现脑膜症状。发热通常在发病2-3天后出现。对于疑似病例，需要进行其他检查（脑回波描记术、CT、MRI）。

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