囊性纤维化的诊断

目前，囊性纤维化的诊断基于di Sanl'Agnese 提出的以下标准。

• 慢性支气管肺部疾病；
• 特征性肠道综合征；
• 汗液中电解质含量增加；
• 家族史（有兄弟姐妹患有囊性纤维化）。

任何两种体征的组合即可确诊。囊性纤维化诊断的新标准已制定并拟定实施，包括两部分：

• 具有特征性临床症状之一，或家族中有囊性纤维化病例，或新生儿免疫反应性胰蛋白酶筛查结果呈阳性；
• 汗液氯化物浓度升高（>60 mmol/L），或已识别出 2 个突变，或鼻电位差值在 -40 至 -90 mV 范围内。

如果每个区块至少满足一个标准，则诊断被认为已确认。

囊性纤维化的诊断方法多种多样，其信息量和劳动强度各不相同。这些方法包括测定汗液中的钠和氯浓度、粪便检查、DNA诊断、测量鼻电位差、测定粪便中的弹性蛋白酶-1活性。

囊性纤维化的诊断依据通常是该疾病的典型临床表现，加上汗腺分泌物中氯化钠含量高。

病史

家族史对于囊性纤维化的诊断非常重要，在收集家族史时有必要明确是否存在：

• 兄弟姐妹中已确诊患有囊性纤维化或有囊性纤维化的症状；
• 近亲属有相似的临床表现；
• 出生后第一年儿童的死亡。

体格检查

全面检查患者可能出现呼吸急促、胸廓前后径增大以及下肋间肌轻度但持续性回缩。听诊可能发现干湿性细大气泡音。肺部听诊通常无法发现病理改变。

实验室研究

汗液测试

汗液测试是囊性纤维化最特异的诊断方法。根据标准方法，在待测皮肤区域进行毛果芸香碱离子导入后采集汗液样本。汗腺分泌物中的氯化钠浓度通常不超过40 mmol/l。如果样本中氯化钠浓度超过60 mmol/l，则汗液测试结果为阳性。如果第一次汗液测试出现以下情况，则应重复进行汗液测试：

• 积极的;
• 可疑;
• 阴性，但临床表现使我们有很高的可能性假设存在囊性纤维化。

要做出最终诊断，需要进行2-3次汗液测试并取得阳性结果。汗液测试假阴性结果通常与以下情况有关：

• 对新生儿进行汗液测试；
• 医务人员在测试过程中犯的技术错误——收集和运输汗液、清洁皮肤、称重和确定电解质浓度时的粗心大意（大多数情况下，此类错误发生在很少进行汗液测试分析的实验室中）；
• 从患有低蛋白血症性水肿或低蛋白血症的患者身上采集汗液样本（对于患有囊性纤维化的患者，水肿消退后汗液测试会呈阳性）；
• 在患者接受氯唑西林治疗时进行测试。

粪便检查

胰腺外分泌功能不足，表现为十二指肠内胰酶（脂肪酶、淀粉酶和胰蛋白酶）活性极低或完全缺失，是绝大多数囊性纤维化患者的特征。在这种情况下，简单的粪便检查即可发现明显的脂肪泻（粪便中可检测到中性脂肪滴）。

确定囊性纤维化患者胰腺外分泌功能不全程度的“金标准”（与胰酶替代疗法无关）被认为是粪便中弹性蛋白酶-1浓度的测定。通常情况下，该酶的含量超过500 μg/g样本。该方法的特异性为100%，确定囊性纤维化患者胰腺外分泌功能不全程度的灵敏度为93%，诊断囊性纤维化的灵敏度为87%。弹性蛋白酶-1浓度的降低是囊性纤维化患者进行酶替代疗法的指征，并有助于选择酶的剂量。

仪器研究

胸部X光检查

胸部X光检查可发现支气管壁压缩，以及不同程度的肺组织压缩或通气量增加。此外，还可发现肺段和肺叶的肺不张征象，而右上叶损伤是诊断囊性纤维化的重要指标之一。

外呼吸功能研究

FVD 是评估呼吸系统损伤严重程度的主要指标之一。对于囊性纤维化患者，FVD 也可作为评估治疗效果的早期客观标准。对于 5-8 岁以上的儿童，FVD 检测具有显著更高的诊断价值。FVD 检测可以帮助我们了解支气管对支气管扩张剂的反应，并确定哪些患者适合使用这些药物。

囊性纤维化患儿有时会出现支气管高反应性。随着支气管肺系统慢性感染和炎症过程的进展，1秒用力呼气量、肺活量和肺活量均会下降。肺实质的破坏和限制性障碍的增加导致疾病晚期这些指标急剧下降。

测量鼻腔电位差

这是一种用于诊断6-7岁儿童及成人囊性纤维化病的辅助方法，旨在明确导致囊性纤维化病发病的主要因素。该方法的本质是测量鼻黏膜和前臂皮肤的生物电位差。健康人群的电位差指标为-5至-40 mV，囊性纤维化患者的电位差指标为-40至-90 mV。

基因分析

对所有已知突变进行基因检测（目前已发现超过1000种导致囊性纤维化的突变）并不切实际，因为每次检测费用过高。此外，通过排除特定区域内最常见的10种突变，可以显著降低特定患者罹患囊性纤维化的概率。

产前诊断

囊性纤维化患儿复发的概率高达25%。DNA诊断技术可以在胎儿宫内阶段检测出这种疾病。继续或终止妊娠的决定由家庭决定，但在怀孕前，所有家庭成员（囊性纤维化患儿以及父母双方）都应进行DNA诊断，并咨询遗传学家。每次怀孕后，家庭应在妊娠第八周之前联系产前诊断中心。为了诊断胎儿是否患有囊性纤维化，可以进行基因检测（妊娠8-12周）或生化检测（妊娠18-20周）。在96%-100%的情况下，阴性检测结果可以保证孩子健康出生。

新生儿诊断

囊性纤维化患者的新生儿期通常无症状（即使随后发展为严重症状）或临床表现模糊，以致医生无法怀疑这种疾病。

20世纪70年代，科学家发现囊性纤维化患者血浆中免疫反应性胰蛋白酶的浓度升高。这一发现使得制定和实施针对新生儿囊性纤维化的大规模筛查计划成为可能。

在筛查的第一阶段，需要测定新生儿干血滴中免疫反应性胰蛋白酶的浓度。该检测在新生儿出生后第一周进行，灵敏度高（85-90%），但特异性不强。因此，需要在新生儿出生后第三至四周进行复检，以排除首次检测的假阳性结果。囊性纤维化终生诊断的“金标准”——汗液检测，在绝大多数新生儿筛查方案中被用作主要阶段。

不幸的是，尽管囊性纤维化的治疗和诊断取得了重大进展，但当该疾病在生命的第一年出现临床表现时，只有三分之一的患者能够及时得到诊断。

囊性纤维化筛查方案包括四个步骤，其中只有前三个是强制性的：

• 首先测定免疫反应性胰蛋白酶的浓度；
• 重复测定免疫反应性胰蛋白酶的浓度；
• 进行汗液测试；
• DNA诊断。

两种测量汗液电导率的系统已成功应用于汗液检测。Macrodact汗液收集和分析系统与美国Vescor公司的Sweat-Chek汗液分析仪相结合，可在实验室外进行汗液检测；汗液收集时间为30分钟；该系统已成功应用于出生后数月的儿童。Nanodact设备由Vescor公司专门开发，用于新生儿检查。由于检测所需汗液量极少，仅为3-6 µl，因此该设备在新生儿筛查中必不可少。

如果汗液检测结果呈阳性（使用传统 Gibson-Cook 方法检测结果低于 40 mmol/l 和/或使用汗液分析仪检测结果低于 60 mmol/l），则应在孩子出生后第一年在其居住地进行观察，以排除漏诊的情况，并诊断为新生儿高胰蛋白酶原血症。如果汗液检测结果处于临界值（使用 Gibson-Cook 方法检测结果为 40-60 mmol/l 或使用汗液分析仪检测结果为 60-80 mmol/l），则应重复进行汗液检测 2-3 次。此外，为了确诊此类病例，建议进行 DNA 诊断。如果汗液检测结果呈阳性，并且检测到囊性纤维化跨膜传导调节基因突变（汗液检测结果处于临界值），则可诊断孩子患有囊性纤维化。对于有疑问的病例，应采用额外的检查方法（粪便胰腺弹性蛋白酶-1分析、显微镜粪便检查、CT或胸部X光检查、咽喉涂片培养）。

为了妥善监测囊性纤维化患者的病情，包括无症状患者，囊性纤维化中心的专家需要定期观察。3个月以下的新生儿应每两周检查一次，直至6个月大，每月检查一次，直至婴儿期结束，每2个月检查一次，年龄较大时，每季度检查一次。定期检查可以动态评估体重增长情况，监测身体发育速度，并进行必要的实验室检查：

• 粪便检查——在孩子出生后的第一年内至少每月一次；
• 测定粪便中胰腺弹性蛋白酶-1的浓度——每6个月一次，最初结果正常；
• 口咽涂片显微镜检查——每 3 个月一次；
• 临床血液测试——每3个月一次。

如果肺部出现慢性感染和炎症过程，则需要进行更深入的检查（胸部X光或CT扫描、粪便脂质图、生化血液检查、蛋白质图等）。

囊性纤维化的鉴别诊断

囊性纤维化必须与汗液测试可能呈阳性的其他疾病相鉴别：

• 假性低醛固酮血症；
• 先天性肾上腺皮质功能障碍；
• 肾上腺功能不全；
• 甲状腺功能减退症；
• 甲状旁腺功能减退症；
• 肾性尿崩症；
• 莫里亚克综合征；
• 恶病质；
• 神经性厌食症；
• 糖原贮积症 II 型；
• 葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症；
• 特应性皮炎；
• 外胚层发育不良；
• 艾滋病;
• 唐氏综合症；
• 克莱恩费尔特综合征；
• 家族性胆汁淤积综合征；
• 岩藻糖苷贮积症；
• 粘多糖贮积症；
• 慢性胰腺炎；
• 低丙种球蛋白血症；
• 乳糜泻。

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