慢性阻塞性支气管炎 - 病因和发病机制

慢性阻塞性支气管炎的病因。这些病因包括吸烟（主动和被动）、空气污染（环境侵害）、工业（职业）危害、严重的先天性α1-抗胰蛋白酶缺乏症、呼吸道病毒感染、支气管高反应性。慢性阻塞性支气管炎存在绝对和可能的危险因素。

最重要的病因是吸烟。然而，需要注意的是，吸烟本身并不足以导致慢性阻塞性肺病 (COPD)。已知仅有15%的长期吸烟者会患上COPD。根据“荷兰假说”，吸烟导致慢性阻塞性支气管炎的发生，需要遗传因素对呼吸道造成损害。

慢性阻塞性支气管炎的危险因素

80%-90%的慢性阻塞性肺病（COPD）患者的主要危险因素是吸烟。吸烟者患慢性阻塞性肺病的几率比不吸烟者高出3-9倍。同时，COPD的死亡率取决于开始吸烟的年龄、吸烟数量和吸烟持续时间。值得注意的是，吸烟问题在乌克兰尤为突出，在乌克兰，男性吸烟率高达60%-70%，女性吸烟率高达17%-25%。

在这种情况下，烟草烟雾对肺部的影响至关重要，它不仅是破坏粘膜纤毛运输系统功能、支气管清洁和保护功能的重要因素之一，也是导致支气管粘膜慢性炎症发生的因素之一。烟草烟雾对肺泡组织和表面活性物质系统的长期刺激作用，导致肺组织弹性破坏，并导致肺气肿的发生。

罹患 COPD 的第二个危险因素是职业危害，特别是从事与吸入含有镉、硅和其他一些物质的粉尘有关的生产工作。

罹患慢性阻塞性肺病风险较高的职业群体包括：

• 矿工；
• 建筑工人；
• 冶金企业工人；
• 铁路工人；
• 从事粮食加工、棉花加工、造纸等行业的工人。

第三个危险因素是反复急性呼吸道病毒感染 (ARVI)，这种感染也会破坏支气管的清洁和保护功能，使致病性和机会性微生物在支气管黏膜上繁殖，从而引发支气管慢性炎症。对于已患慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的患者，反复急性呼吸道病毒感染会加速肺通气障碍的发生，并加速支气管阻塞综合征和呼吸衰竭的形成。

慢性阻塞性肺病的遗传易感性也起着重要作用。目前，唯一已证实且研究充分的导致慢性阻塞性肺病 (COPD) 的遗传病理学是α1-抗胰蛋白酶缺乏症，该病会导致肺气肿和慢性阻塞性肺病 (COPD) 的发生。然而，在患有慢性阻塞性支气管炎和 COPD 的患者中，这种基因缺陷的发生率不到 1%。很可能还有其他尚未研究的基因缺陷会导致支气管阻塞性肺病、肺气肿和呼吸衰竭的发生。这一点尤其体现在并非所有吸烟者或有职业危害的人都会患上 COPD。

除了列出的因素外，男性、年龄40-50岁、局部和全身免疫系统疾病、支气管对各种刺激和损害因素的高反应性以及其他一些因素似乎也具有一定的重要性，尽管其中许多因素在 COPD 发展中的作用尚未得到证实。

欧洲呼吸学会 (ERS, GOLD, 2000) 标准中给出了导致 COPD 发展的一些风险因素列表。

COPD 的风险因素（根据 ERS、GOLD，2000 年）

因素值的概率	外部因素	内部因素
已安装	吸烟。职业危害（镉、硅）	α1-抗胰蛋白酶缺乏症
高的	环境空气污染（尤其是二氧化硫、二氧化氮、氧化亚氮）。其他职业危害、贫困、社会经济地位低下。儿童时期被动吸烟	早产。IgE水平高。支气管高反应性。该病具有家族性。
可能的	腺病毒感染。维生素C缺乏症	遗传易感性[A（II）血型，无IgA]

慢性阻塞性支气管炎的主要发病因素是局部支气管肺防御系统的功能障碍，支气管粘膜的结构重组（粘液腺和浆液腺的肥大，纤毛上皮被杯状细胞取代），经典发病三联征（分泌过多，分泌障碍，粘膜淤积）的发展以及炎症介质和细胞因子的释放。

此外，还介绍了支气管阻塞的机制，分为可逆性和不可逆性两类。

第一组 - 支气管阻塞的可逆机制：

• 支气管痉挛；它是由m-胆碱能受体和非肾上腺素能、非胆碱能神经系统受体的兴奋引起的；
• 炎性水肿，支气管粘膜和粘膜下膜浸润;
• 由于排痰功能障碍，呼吸道被黏液阻塞。随着病情进展，这种机制会变得越来越明显，因为支气管纤毛上皮会转化为黏液形成细胞（即杯状细胞）。在病程的5-10年内，杯状细胞的数量会增加10倍。逐渐地，支气管树中黏液的每日积聚速度超过了其清除速度。

第二组 - 支气管阻塞的不可逆机制（这些机制基于形态障碍）：

• 支气管管腔狭窄、变形和闭塞；
• 支气管壁的纤维塑性变化；
• 由于表面活性物质产生减少，导致小支气管呼气性塌陷，并逐渐形成肺气肿；
• 气管和大支气管的膜状部分呼气脱垂到其管腔中。

阻塞性肺病的隐匿性在于，如果没有系统治疗，可逆机制就会被不可逆机制所取代，而患者和医生都不会注意到，12-15年后病情就会失控。

慢性阻塞性支气管炎的病理形态学

在大支气管中观察到特征性变化：

• 粘膜下腺肿大；
• 杯状细胞增生；
• 粘膜中单核细胞和中性粒细胞占优势；
• 随着疾病的进展，软骨会发生萎缩性变化。

小支气管和细支气管也会发生特征性的形态变化：

• 杯状细胞的出现和数量的增加；
• 支气管腔内粘液量增加；
• 炎症，肌膜质量增加，纤维化，闭塞，管腔狭窄。

慢性阻塞性肺病的形成

在疾病的早期阶段，上述因素（其中一些可归因于病因（吸烟、工业和家庭粉尘、感染等））对支气管粘膜、间质组织和肺泡的影响，导致形成影响所有上述结构的慢性炎症过程。在这种情况下，中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、血小板等所有细胞元素均被激活。

中性粒细胞在炎症发展中起着主要作用，其在支气管黏膜慢性炎症区域的浓度会增加数倍。中性粒细胞随后渗透到细胞间隙，分泌细胞因子、前列腺素、白三烯和其他促炎物质，这些物质促使支气管黏膜形成慢性炎症，杯状细胞增生，甚至出现在其不常见的部位，例如远端（小）支气管。换句话说，上述过程导致身体形成一种普遍的反应——对支气管黏膜慢性炎症的炎症。

因此，在疾病发展的初期，其发病机制与慢性非阻塞性支气管炎的形成机制相似。其根本区别在于：

1. 炎症影响不同大小的支气管，包括最小的细支气管，并且
2. 炎症活动度明显高于慢性非阻塞性支气管炎。

肺气肿的形成

肺气肿的形成是COPD发展和其特征性呼吸衰竭进展的关键环节。众所周知，肺组织弹性纤维的破坏在这一过程中起着决定性的作用，而这种破坏主要由于大量中性粒细胞在细胞间隙中聚集的致病作用而形成。

在烟草烟雾和其他挥发性污染物的长期刺激作用下，病毒和/或微生物在粘膜上繁殖，导致呼吸系统远端中性粒细胞的含量增加10倍。同时，中性粒细胞释放的蛋白酶（弹性蛋白酶）和氧自由基急剧增加，这些蛋白酶和氧自由基对组织的所有分子成分具有强烈的破坏作用，并具有致细胞病变作用。同时，局部抗蛋白酶和抗氧化剂的潜力迅速耗尽，导致肺泡结构元素的破坏和肺气肿的形成。此外，烟草烟雾中的各种成分会使α1抗蛋白酶抑制剂失活，进一步降低组织的抗蛋白酶潜力。

肺组织弹性框架被破坏的主要原因是蛋白酶-抗蛋白酶和氧化剂-抗氧化系统明显失衡，这是由大量积聚在肺远端的中性粒细胞的致病功能引起的。

此外，损伤和修复过程之间关系的转变也至关重要，众所周知，这些过程受大量促炎和抗炎介质的调节。这些过程平衡的紊乱也会导致肺组织弹性框架的破坏。

最后，粘液纤毛清除功能受损、粘液分泌过多和分泌障碍为微生物群落的定植创造了条件，进一步激活中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，从而增强了炎症细胞元素的破坏潜力。

所有描述的慢性炎症元素都会导致肺泡壁和肺泡间隔的破坏、肺组织通气量的增加以及肺气肿的形成。

由于慢性阻塞性肺病 (COPD) 的炎症主要影响终末细支气管和呼吸性细支气管，因此肺泡破坏和肺组织通气量增加通常呈局灶性，主要位于腺泡的中央部分，腺泡周围被肉眼可见轻微改变的肺实质所包围。这种腺泡中心型肺气肿是支气管炎型慢性阻塞性支气管炎患者的典型表现。在其他情况下，会形成全腺泡型肺气肿，这是肺气肿型慢性阻塞性支气管炎患者的典型表现。

支气管阻塞综合征

支气管阻塞综合征是慢性阻塞性支气管炎和慢性阻塞性肺病（COPD）的特征性和必然体征，众所周知，其形成原因是支气管阻塞的可逆性和不可逆性。在疾病的早期阶段，支气管阻塞的可逆性成分占主导地位，其主要机制有以下三种：

• 支气管粘膜炎性肿胀；
• 粘液分泌过多；
• 小支气管平滑肌痉挛。

慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者，尤其是在疾病急性期，小支气管和直径小于 2 毫米的细支气管管腔明显变窄，甚至个别外周呼吸道被粘液栓堵塞。此外，小支气管平滑肌肥大，并有痉挛性收缩的倾向，这进一步缩小了气道总管腔，导致支气管总阻力增加。

慢性阻塞性支气管炎、支气管哮喘或其他呼吸道疾病中，支气管痉挛的病因和机制各不相同。然而，需要注意的是，细菌感染、病毒感染以及支气管的慢性炎症过程通常伴有β2-肾上腺素受体敏感性降低和丧失，而已知β2-肾上腺素受体的刺激会产生支气管扩张作用。

此外，COPD患者的游走性胡椒音调增高。支气管痉挛倾向是支气管哮喘患者的特征性特征。然而，在慢性阻塞性支气管炎患者中，小支气管的高反应性在支气管阻塞综合征的发病机制中也具有一定意义，尽管过去广泛使用的“哮喘性”支气管炎或伴有“哮喘成分”的支气管炎这一术语目前已不建议使用。

病情的进一步发展导致支气管阻塞的不可逆成分不断增加，这是由发展中的肺气肿和呼吸道的结构变化（主要是支气管周围纤维化）决定的。

慢性阻塞性支气管炎和肺气肿患者发生不可逆性支气管阻塞的最重要原因是呼气时支气管早期关闭或小支气管呼气塌陷。这主要是由于肺实质失去弹性，对小气道——细支气管的支持功能下降所致。细支气管仿佛浸没在肺组织中，肺泡与其壁紧密相邻，肺泡的弹性回缩力通常使这些气道在吸气和呼气过程中保持畅通。因此，肺气肿患者肺组织弹性下降会导致小支气管在呼气中期甚至初期塌陷，此时肺部容积减小，肺组织的弹性回缩力迅速下降。

此外，支气管肺泡表面活性物质的不足也很重要，吸烟成瘾的慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者其支气管肺泡表面活性物质的合成显著减少。众所周知，缺乏表面活性物质会导致肺泡组织表面张力增加，甚至导致小气道“不稳定”。

最后，COPD 患者因慢性炎症而发生的支气管周围纤维化以及气道的其他结构性变化（管壁增厚和支气管变形）对于支气管阻塞综合征的发展和进展也具有重要意义，但它们在形成不可逆性阻塞成分中的作用小于肺气肿的作用。

一般而言，COPD 患者支气管阻塞不可逆成分的显著优势通常意味着疾病的终末阶段的开始，其特征是呼吸和肺心衰竭的快速进展。

呼吸衰竭

缓慢进展的呼吸衰竭是COPD的第三个强制性体征。慢性阻塞性呼吸衰竭最终导致严重的气体交换障碍，是COPD患者运动耐量下降、运动能力下降和死亡的主要原因。

让我们回想一下，从实际角度来看，呼吸衰竭主要有两种形式：

实质性（低氧血症），主要由于肺部通气灌注关系急剧变化以及肺内右向左心脏分流增加而发生，导致动脉低氧血症（PaO2 < 80 mm Hg）。

呼吸衰竭（高碳酸血症）的通气形式，由于有效肺通气（肺泡低通气）的主要中断而发生，同时伴有身体二氧化碳排出减少（高碳酸血症）和血液氧合中断（低氧血症）。

对于处于疾病特定阶段的COPD患者，最典型的表现是动脉低氧血症和高碳酸血症的结合，即混合型呼吸衰竭。COPD患者气体交换和通气障碍的几种主要机制如下：

1. 伴有肺气肿的患者，支气管黏膜水肿、支气管痉挛、黏液分泌过多以及小支气管呼气性塌陷会导致支气管阻塞。气道阻塞会导致低通气区或完全无通气区形成，流经这些区域的血液氧合不足，从而导致动脉血氧分压（PaO2）下降，即动脉低氧血症。因此，支气管阻塞综合征本身会显著加重肺泡通气障碍，而严重支气管狭窄区域出现的微肺不张又会进一步加重肺泡通气障碍。
2. 重度肺气肿患者功能性肺泡毛细血管膜总面积减少。由于肺泡间隔的破坏，肺泡体积增大，其总表面积显著减少。
3. 由于吸气储备量减少而导致通气量减少，这是肺气肿患者的典型症状，其发生是由于胸部结构改变、胸部体积增加和僵硬性增加。
4. 患有支气管阻塞综合征和肺气肿的患者，由于呼吸肌负荷显著增加，导致呼吸肌（主要是横膈膜）严重疲劳。
5. 由于横膈膜变扁平，导致横膈膜功能下降，这是肺气肿患者的典型症状，
6. 由于肺泡毛细血管膜增厚，导致肺泡毛细血管膜水平的气体扩散受损，微循环受损，外周血管减少。

由于某些机制的实施，肺部的通气-血流灌注关系被破坏，导致氧合不足的血液从肺部流出，并伴随动脉血氧分压（PaO2）下降。事实上，呼吸道的破坏会导致低通气区或完全无通气区的出现，导致流经这些区域的血液氧合不足。结果，动脉血氧分压（PaO2）下降，并出现动脉低氧血症。

肺部结构和功能变化的进一步发展导致肺通气效率降低（例如由于呼吸肌功能受损），并伴随通气形式的呼吸衰竭增加以及高碳酸血症的发展（PaCO2 升高超过 45 毫米汞柱）。

混合型呼吸衰竭在疾病恶化期间尤其明显，此时，一方面，支气管通畅性急剧受损，另一方面，呼吸肌（横膈膜）的虚弱（疲劳）加剧，在其负荷急剧增加的背景下出现。

让我们回想一下，呼吸衰竭的严重程度通常是根据动脉血中的氧张力（PaO2）和二氧化碳（PaCO2）来评估的。

呼吸衰竭严重程度评估（动脉血气张力以毫米汞柱表示）

DN 等级	薄壁组织DN	通风DN
缓和	Ra02 > 70	二氧化碳浓度Ra <50
中度	Ra0 2 = 70-50	RaCO2 = 50-70
重的	Ra02 < 50	RaCO 2 > 70 高碳酸性昏迷

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