慢性乙型肝炎：发病机制

乙肝病毒本身不会对肝细胞造成细胞病变。疾病的发展取决于病毒复制阶段的变化、免疫反应的性质和严重程度、自身免疫机制的严重程度、肝脏结缔组织的激活以及脂质过氧化的激活过程。

1. 病毒复制阶段肝细胞的变化

乙肝病毒进入血液后，在前S1和S2蛋白的帮助下进入肝细胞，肝细胞内进入病毒复制阶段，即在肝细胞内产生大量新的病毒颗粒。

在病毒复制阶段，肝细胞会发生变化，在某些情况下会出现“突变肝细胞”，即病毒和病毒诱导的肿瘤新抗原都出现在肝细胞表面。

对此，人体的免疫反应会产生，导致肝细胞受损，从而决定慢性肝炎的形式。

2. 人体免疫反应的性质和严重程度

在病毒性慢性肝炎中，会出现免疫反应，其表现程度很大程度上取决于免疫反应的遗传特征以及 HLA 系统的特征；特别是 HLA B8 的存在_会导致更明显的免疫反应。

在肝病学领域，肝细胞膜上表达的主要病毒抗原，以及作为细胞毒性效应T淋巴细胞靶点的抗原，长期以来一直存在争议。任何乙肝病毒抗原都可能充当这一角色。长期以来，乙肝表面抗原（HBsAg）被认为是此类抗原。

目前，慢性病毒性肝炎免疫攻击的主要靶点被公认为是HBcAg，T淋巴细胞的细胞毒作用和抗体依赖性细胞的细胞毒作用都针对HBcAg。此外，第二抗原HBeAg也发挥着重要作用，它实际上是HBcAg的一个亚组分。

与肝细胞有关的免疫病理反应的主要类型是对 HBeAg、HBcAg 的迟发型超敏反应 (DTH)。

一种或另一种慢性肝炎的发展取决于DTH的严重程度，以及参与该反应的T淋巴细胞亚群的比例。

慢性迁延性肝炎 (CPH) 的特征是机体对乙肝病毒抗原的免疫应答较弱。CPH 患者 T 辅助细胞功能有所下降，T 抑制细胞功能尚可，免疫细胞对病毒抗原和肝脂蛋白的致敏率较低，T 杀伤细胞功能低下，自然杀伤细胞 (NK) 功能正常。在这种情况下，乙肝病毒的持续存在（抗病毒抗体形成不足），自身免疫过程不明显（对特定肝脂蛋白的致敏率低且短暂，T 抑制细胞功能尚可），细胞溶解综合征不明显（T 杀伤细胞和 NK 功能未增强）。

在慢性活动性乙型肝炎 (CAH) 中，T 抑制细胞功能下降，T 淋巴细胞对病毒抗原和肝脏特异性脂蛋白高度敏感，针对这些抗原的抗体产生增加，以及 T 杀伤细胞和 NK 细胞功能增强。这些情况为肝脏中活跃的免疫炎症过程的发展创造了条件，即明显的细胞溶解综合征。在高活动性 CAH 中，免疫反应紧张，RHT 非常明显，并且会出现严重的肝组织坏死。

在这种情况下，观察到明显的巨噬细胞反应，旨在增加坏死肝细胞的吸收。然而，病毒并未被完全清除。

在高活动性先天性肝炎（CAH）中，还会发展出广泛的免疫复合物反应：血管炎（静脉炎、毛细血管炎、小动脉炎、动脉炎）。由于乙型肝炎病毒在肝外复制以及免疫复合物对血管的损伤，这些血管炎会在各种器官和组织中发生。这些反应的体现是CAH患者出现关节炎、多发性肌炎、干燥综合征、心肌炎和纤维化肺泡炎。

因此，在CAH-B中，病理免疫反应导致肝细胞损伤（称为细胞溶解综合征），导致HBV突变（即出现无法消除的突变病毒，因此支持肝细胞的破坏）和免疫复合物病理的发展，从而引起CAH-B的肝外表现。

3. 自身免疫机制的表达

自身免疫反应在慢性自身免疫性肝炎中具有最大的病理意义，但在慢性病毒性乙型肝炎中也起主要作用。

自身免疫机制的诱因是T抑制功能缺陷，这种缺陷可能是先天性（更常见）或后天性缺陷。T抑制活性缺陷在HIABg中尤其常见。

在CAH-B中，最重要的是对肝脏特异性脂蛋白（LSP）和肝膜抗原的自身免疫反应的发生。肝脏特异性脂蛋白于1971年由Meyer和Buschenfeld首次分离。

LSP是一种来自肝细胞膜的异质性物质，含有7-8个抗原决定簇，其中一些是肝脏特异性的，另一些是非特异性的。正常情况下，淋巴细胞无法接近LSP，但在细胞溶解过程中变得可接近。LSP抗体可引发自身免疫反应，并导致抗体依赖性的肝细胞溶解。

在慢性病毒性肝病中，对LSP的致敏频率在48-97％范围内。

其他抗体（抗核抗体、平滑肌抗体、线粒体抗体）在 CAH-B 中不太常见；它们在自身免疫性的 CAH 中起主要作用。

因此，在CAH-B中，对病毒抗原致敏的T淋巴细胞将病毒修饰的、带有特定LSP抗原决定簇的肝细胞视为外来物质。随着免疫T细胞对肝细胞的溶解，对LSP的自身致敏作用逐渐增强，从而维持肝脏的炎症过程。

4. 激活肝脏结缔组织

慢性肝炎时，肝脏内的结缔组织会被活化。活化的原因尚不明确，但推测是由于肝细胞、肝实质的死亡所致。

活化的结缔组织对完整的肝细胞有破坏作用，导致肝细胞逐渐坏死，并促使活动性肝炎自我进展。

5. 激活脂质过氧化过程

脂质过氧化（LPO）在慢性乙型肝炎，尤其是在慢性自身免疫性肝炎中明显激活。

LPO的激活会导致自由基和过氧化物的形成，从而刺激肝脏纤维化的形成过程，促进肝细胞的细胞溶解。

慢性乙型肝炎肝外表现的发病机制如下：

• 乙肝病毒不仅在肝细胞中复制，而且在外周单核细胞、胰腺细胞、内皮细胞、白细胞和其他组织中复制；
• 由于免疫复合物的循环而形成的各种位置的微血栓形成;
• HBsAg-抗HBs免疫复合物最为重要，因为它是最大的复合物。HBeAg-抗HBe免疫复合物和其他复合物体积较小，因此损害较小；
• 乙型肝炎病毒对某些器官和系统的功能有直接的抑制作用。

慢性化机制

疾病进展取决于肝脏中病毒的持续复制情况以及患者的自身状态（尤其是免疫系统）。病毒没有直接的细胞病变效应，感染肝细胞的裂解取决于宿主的免疫反应。病毒持续存在可能是由于特定T细胞缺陷导致其无法识别HBV抗原。

已确诊慢性肝炎的患者，其细胞介导免疫反应对病毒的应答不足。如果免疫反应过弱，肝脏损伤很小甚至没有，即使肝功能正常，病毒仍会继续复制。这类患者往往是健康的携带者。他们的肝脏中含有大量的乙肝表面抗原 (HBsAg)，但没有肝细胞坏死。细胞介导免疫反应较强的患者会出现肝细胞坏死，但免疫反应不足以清除病毒，最终导致慢性肝炎。

因此，体液免疫和细胞免疫功能受损决定了乙肝的预后。当持续的病毒复制背景出现缺陷时，就会出现慢性携带状态（伴或不伴慢性肝炎）。这对于白血病、肾衰竭患者、器官移植接受者、接受免疫抑制治疗的患者、艾滋病同性恋者和新生儿尤其重要。

病毒感染的肝细胞无法裂解的原因有多种。这可能是由于抑制性（调节性）T细胞功能增强、细胞毒性（杀伤性）淋巴细胞缺陷，或细胞膜上存在阻断抗体。新生儿感染可能是由于母体宫内产生的抗-HBc抗体（在宫内获得）阻断了病毒核抗原在肝细胞膜上的表达。

一些成年后患上慢性乙型肝炎的患者产生干扰素（IFN）的能力下降，从而破坏了肝细胞膜上 HLA I 类抗原的表达。

但IFN-a缺乏症尚未得到证实。肝细胞膜上的病毒抗原可能是HBc、HBe或HBs。

可能存在细胞因子参与。在活动性乙型肝炎病毒感染期间，肝脏局部会产生干扰素-α (IFN-α)、白细胞介素-1 (IL-1) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)。然而，这可能仅仅是炎症的非特异性反应。

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