慢性肾衰竭 - 病因和发病机制

慢性肾衰竭的主要原因是内分泌疾病和血管疾病。糖尿病肾病、动脉粥样硬化性肾血管硬化症和高血压性肾血管硬化症患者在所有慢性透析患者中所占的比例不断上升。

慢性肾衰竭的原因：

• 炎症：慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、系统性结缔组织病（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、坏死性血管炎、出血性血管炎）引起的肾损害、结核病、HIV肾病、HCV肾炎、HBV肾炎、疟疾肾病、血吸虫性肾病。
• 代谢和内分泌：1 型和 2 型糖尿病、痛风、淀粉样变性 (AA、AL)、特发性高钙尿症、草酸盐沉积症、胱氨酸病。
• 血管疾病：恶性高血压、缺血性肾病、高血压。
• 遗传性和先天性疾病：多囊病、节段性发育不全、Alport综合征、反流性肾病、范康尼肾痨、遗传性甲关节病、法布里病。
• 阻塞性肾病：肾结石、泌尿系统肿瘤、肾积水、泌尿生殖系统血吸虫病。
• 毒性及药物性肾病：止痛药、环孢素、可卡因、海洛因、酒精、铅、镉、放射线、二氧化锗所致。

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慢性肾衰竭的发病机制

慢性肾衰竭主要由肾脏潴留水分和低分子物质导致体内平衡紊乱所致。最重要的体内平衡紊乱包括：

• 过度水合；
• 钠潴留；
• 容量Ca ⁺依赖性动脉高血压；
• 高钾血症；
• 高磷血症；
• 高镁血症；
• 代谢性酸中毒；
• 氮质血症伴高尿酸血症。

同时，慢性肾衰竭会导致尿毒症毒素积聚，这些毒素来自导致尿毒症脑病和多发性神经病的“中分子”组分，以及β2-_微球蛋白、糖基化蛋白和多种细胞因子。由于滤过功能下降，钠、钾、磷和H ⁺离子在体内滞留，醛固酮、抗利尿激素 (ADH)、利钠激素和甲状旁腺激素 (PTH) 的产生增加，从而获得尿毒症毒素的特性。

肾实质萎缩会导致促红细胞生成素（红细胞生成素）、维生素D3代谢物_、血管减压性前列腺素以及肾脏RAAS的激活，最终引发贫血、肾素依赖性高血压和尿毒症性甲状旁腺功能亢进。慢性肾衰竭中高血压的发病机制还在于肾脏交感神经系统的激活、尿毒症一氧化氮合成酶抑制剂（不对称二甲基精氨酸）和地高辛样代谢物的蓄积，以及胰岛素和瘦素的抵抗。肾性高血压患者夜间血压无下降，这与尿毒症性多发性神经病有关。

水电解质和激素失衡引起的慢性肾衰竭症状

系统	临床症状
心血管	高血压、左心室肥大、心肌病、慢性心力衰竭、急性冠状动脉综合征
内皮	进行性系统性动脉粥样硬化
造血	贫血、出血综合征
骨	纤维性骨炎、骨软化症
胃肠道	消化性溃疡、胃肠粘膜血管发育不良、吸收不良综合征
免疫	病毒和细菌携带、传染病和肿瘤疾病、菌群失调
性	性腺功能低下、男性乳房发育
蛋白质代谢	分解代谢亢进、营养不良综合征*
脂质代谢	高脂血症、氧化应激
碳水化合物代谢	胰岛素抵抗。新发糖尿病

* 营养不良——蛋白质能量缺乏综合症。

心血管病变在慢性肾衰竭死亡原因中位居首位。

• 高血压引起的尿毒症性心肌病以向心性左心室肥大（LVH）为特征。容量超负荷（血容量过多、贫血）引起的尿毒症性心肌病，表现为左心室离心性肥大，并伴有持续性扩张。重症尿毒症性心肌病的特征是收缩或舒张功能障碍，并伴有慢性心力衰竭（CHF）。
• 慢性肾衰竭中动脉粥样硬化的进展是由全身内皮功能障碍、高血压、高磷血症、致动脉粥样硬化高脂血症、高胰岛素血症、氨基酸失衡（精氨酸缺乏、同型半胱氨酸过量）引起的。高磷血症不仅会加速慢性肾衰竭的进展并诱发甲状旁腺增生，而且是慢性肾衰竭心血管并发症死亡的危险因素，且与尿毒症性甲状旁腺功能亢进无关。

进展：非特异性机制的主导作用

慢性肾衰竭的进展速度与肾实质硬化的速度成正比，并且很大程度上由肾病的病因决定。

• 慢性肾炎的慢性肾衰竭进展取决于其临床类型和形态学类型（参见“肾小球肾炎”）。肾病型或混合型肾炎（FSGS或系膜毛细血管型）的慢性肾衰竭通常在病程3-5年内发生。
• AA淀粉样变性引起的慢性肾衰竭进展速度与弥漫性肾炎相当。它发生在持续性肾病综合征的背景下，并伴有肝脾综合征、吸收不良综合征和肾上腺功能不全。有时可发生急性肾静脉血栓形成。
• 糖尿病肾病的慢性肾衰竭进展速度比潜伏性肾炎和慢性肾盂肾炎更快。糖尿病肾病患者滤过功能每月下降的速度与高血糖程度、高血压严重程度和蛋白尿量成正比。20%的2型糖尿病患者由于不可逆的急性肾衰竭（包括肾前性、肾性、肾后性）的发生，会特别迅速地发展为慢性肾衰竭（参见“急性肾衰竭”）。
• 慢性肾盂肾炎和多囊肾的慢性肾衰竭进展缓慢，因此即使在慢性肾衰竭的保守阶段有时也会发生骨营养不良和尿毒症性多发性神经病，而慢性肾衰竭的首发临床症状是多尿和失盐肾综合征。

参与慢性肾衰竭进展的非特异性、非炎症机制：

• 高血压;
• 蛋白尿（超过 1 g/l）；
• 双侧肾动脉狭窄性动脉粥样硬化；
• 食物中蛋白质、磷、钠含量过高；

加速慢性肾衰竭进展的因素

损害肾小球血流的自我调节	随着肾小球硬化的发展，导致肾小球受损
肾实质功能减弱 氯化钠负载 肾脏RAAS的激活 高血糖、酮血症 一氧化氮、前列腺素、生长激素的过度产生 吸烟 饮酒、使用可卡因 氧化应激	高血压伴昼夜节律紊乱 富含蛋白质、磷酸盐 血管紧张素Ⅱ、醛固酮的过度产生 肾小球基底膜蛋白白蛋白的糖基化 甲状旁腺功能亢进症（CachP>60） 肾动脉粥样硬化 蛋白尿>1g/l 高脂血症

• 吸烟；
• 瘾;
• 甲状旁腺功能亢进症；
• 激活 RAAS；
• 醛固酮增多症；
• 组织蛋白的糖基化（糖尿病肾病）。

加重慢性肾衰竭病程的因素还包括并发急性感染（包括尿路感染）、急性输尿管梗阻、妊娠。此外，在尿毒症患者肾小球血流自身调节功能障碍的情况下，水电解质紊乱易诱发入球小动脉痉挛。因此，肾前性急性肾衰竭在慢性肾衰竭中尤为常见。在慢性肾衰竭中，随着肾性急性肾衰竭的发展，药物性肾脏损害的风险显著增加。

由于肾实质功能逐渐减弱，出球小动脉发生血管紧张素Ⅱ依赖性痉挛，同时入球小动脉发生前列腺素依赖性血管扩张，从而促进高滤过。持续的高滤过和肾小球内高压会导致肾小球肥大，进而造成肾小球损伤、肾小球硬化，并最终进展为慢性肾衰竭。