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慢性肉芽肿病
該文的醫學專家
最近審查：07.07.2025
慢性肉芽肿病是一种遗传性疾病，由中性粒细胞在微生物刺激下产生的超氧化物阴离子生成系统缺陷引起。该疾病的病因是NADPH氧化酶的结构发生基因程序性改变或缺陷，而NADPH氧化酶能够催化氧气还原为活性超氧化物。超氧化物是呼吸爆发的主要成分，能够破坏微生物。由于基因缺陷，能够自身产生过氧化氢酶的细菌和真菌（过氧化氢酶阳性菌，例如金黄色葡萄球菌、洋葱伯克霍尔德菌、曲霉菌）的细胞内死亡被阻断。根据缺陷的严重程度，慢性肉芽肿病主要分为四种类型：完全缺失（X连锁型 - 占75%）、部分缺失、导致NADPH氧化酶形成功能障碍或调控的结构缺陷。该疾病的基因重排的定位和性质以及变异的临床特征是已知的。
慢性肉芽肿病的发病率为1：100万至1：25万（每20万至25万个活产婴儿中就有1个）。患儿多为男孩，女孩较少。
慢性肉芽肿病史
1952年，布鲁顿（Bruton）描述了丙种球蛋白血症（aammaglobulinemia），两年后，Janeway等人（1954年）描述了5名儿童，他们患有由金黄色葡萄球菌、变形杆菌或铜绿假单胞菌引起的严重、复发性、危及生命的感染。血清免疫球蛋白水平升高。1957年，两份独立报告（Landing和Shirkey以及Good等人）以及1957年的Berendes和Bridges描述了几名男孩，他们患有化脓性淋巴结炎、肝脾肿大、严重肺部疾病、化脓性皮肤病变和高丙种球蛋白血症。特异性抗体反应正常，丙种球蛋白浓度的升高与感染过程的严重程度相对应。尽管接受了强化治疗，但所有儿童仍早期死亡，这为Bridges等人的诊断提供了依据。1959年，该综合征被命名为“儿童致命性肉芽肿病”。 1967年，Jonston和McMurry描述了5名男孩，并总结了23例先前描述的临床综合征患者，这些综合征包括肝脾肿大、复发性化脓性感染和高丙种球蛋白血症。所有患者均为男孩，其中16例有一个或多个兄弟出现类似临床症状，表明该疾病为X连锁遗传。Jonston和McMurry提议将此综合征命名为“慢性致死性肉芽肿病”。同年，Quie等人描述了中性粒细胞胞内细菌杀灭异常，此后“慢性肉芽肿病”一词开始使用。有趣的是，这种疾病在法语中被称为“granulomatose septicique chronique”，意为“慢性脓毒症性肉芽肿病”。
慢性肉芽肿病的发病机制
慢性肉芽肿病是由NADPH氧化酶缺陷引起的，该酶催化“呼吸爆发”，而“呼吸爆发”通常伴随所有髓系细胞的吞噬作用。“呼吸爆发”导致氧自由基的形成，而氧自由基在细胞内杀死致病细菌和真菌的过程中起着关键作用。由于微生物消化功能受损而吞噬作用尚存，中性粒细胞会将感染经血源性播散。因此，慢性肉芽肿病患者会遭受由细胞内病原体引起的严重反复感染。此外，在此背景下，慢性肉芽肿病患者会出现内脏器官（食道、胃、胆道系统、输尿管、膀胱）的弥漫性肉芽肿，这常常导致阻塞性或疼痛症状。
NADPH氧化酶由4个亚基组成：组成细胞色素b558的gp91-phox和p22-phox，以及两个胞浆成分——p47-phox和p67-phox。慢性肉芽肿病可由其中任何一个成分的缺陷引起。位于X染色体短臂（Xp21.1）上的gp91-phox基因突变会导致该病的X连锁变异型，65%的慢性肉芽肿病患者存在该病。其余35%的慢性肉芽肿病病例以常染色体隐性（AR）方式遗传。编码 p47-phox 亚基的基因位于 7 号染色体 1q23（占 CGD AR 的 25%），p67-phox 位于染色体 lq25（占 CGD AR 的 5%），p22-phox 位于染色体 16q24（占 CGD AR 的 5%）。
慢性肉芽肿病的症状
慢性肾病的临床表现 - 儿童通常在出生后2年内会出现严重的复发性细菌或真菌感染。感染的频率和严重程度取决于慢性肉芽肿病的变体。女孩发病年龄较大，病程为中度至轻度。主要临床症状是肉芽肿形成。肺、皮肤、黏膜和淋巴结主要受累。肝脓肿和肝下脓肿、骨髓炎、肛周脓肿和瘘管是其特征性表现。也可能出现脑膜炎、口腔炎和败血症。由洋葱伯克霍尔德菌引起的肺炎是急性的，如果抗生素治疗不当，死亡的可能性很高；真菌感染，尤其是曲霉病，也极其危险，并且具有长期慢性病程，并伴有淋巴结炎、肝脾肿大、结肠炎以及肾脏、膀胱和食道损害。
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慢性肉芽肿病的治疗
通过及时诊断、充分预防和正确治疗，患有慢性肉芽肿病的儿童可以获得令人满意的生活质量。对于病情严重且存在致残风险的儿童，异基因造血干细胞移植是一种根治性治疗方法。是否进行移植取决于多种因素，且由专家共同决定；此类治疗通常在高度专业化的诊所进行。基因治疗方法正在开发中，但目前仍处于纯粹的实验阶段。