慢性 D 型肝炎

慢性丁型肝炎是急性病毒性丁型肝炎的产物，常发生于慢性乙型肝炎病毒标志物携带者，并伴随双重感染。丁型肝炎病毒感染的慢性化率为60%-70%。

丁型肝炎病毒对肝细胞具有致细胞病变作用，持续维持肝脏炎症过程的活动，从而促进疾病的进展。

由于丁型肝炎病毒（HDV）的主动复制受乙型肝炎病毒（HBV）的调控，因此慢性丁型肝炎通常不会因丁型肝炎病毒和乙型肝炎病毒的显性合并感染而发展。慢性丁型肝炎是由潜伏性合并感染引起的，尤其常见于丁型肝炎病毒（HDV）与慢性乙型肝炎病毒（HBV）重叠感染。

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慢性丁型肝炎的流行病学

慢性丁型肝炎的患病率发生了显著变化。1990年以前，丁型肝炎在儿童慢性肝炎构成中所占比例达到30%，而5年后，甚至10年后，这一比例仅为2.6%。这可以解释为，莫斯科诊所住院的来自中亚、外高加索和摩尔多瓦等地区的患病儿童数量急剧下降，而这些地区正是丁型肝炎的高发地区。

目前，俄罗斯慢性丁肝的发病率为1%，而在中亚国家，特别是土库曼斯坦，慢性丁肝在慢性病毒性肝炎中所占的比例为8%。

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慢性丁型肝炎的病理形态学

慢性δ型肝炎感染的形态学改变尚不明确。部分病例的炎症仅局限于门管区，该病被归类为轻度活动性低的良性慢性肝炎。大多数慢性乙型肝炎和丁型肝炎患者均有门管区周围浸润，并伴有实质细胞的葡萄状坏死、融合性坏死或桥接性坏死。小叶内浸润可能较为明显。

在存在 delta 感染的情况下，可确定三种组织学类型的慢性乙型肝炎：

• 高度活动性慢性肝炎，主要表现为门管区周围改变和小叶中度弥漫性炎症（70％的患者）；
• 慢性肝炎，伴有桥接坏死和桥接区局部肝细胞损伤和纤维化（20% 的患者）；
• 慢性小叶性肝炎，伴有严重的小叶损害，并伴有窦状隙和局灶性肝细胞坏死区域（10% 的患者）中巨噬细胞和淋巴细胞的积聚。

δ病毒感染通常可见单个肝细胞或实质细胞群的嗜酸性颗粒变性。肝细胞嗜酸性变性、细滴状脂肪变性以及明显的巨噬细胞反应等组织学征象，被认为是丁型肝炎病毒细胞病变的可能表现。

这表明慢性乙型肝炎和丁型肝炎的实质损害严重程度明显高于“纯”慢性乙型肝炎。

慢性乙型肝炎患者肝活检样本中，门管区和小叶内的单核细胞增生和浸润在统计学上比无δ感染标志物的慢性乙型肝炎患者更为明显。δ感染引起的高活动性慢性肝炎的形态学变化的特点是结缔组织增生过程优于肝脏炎症反应。在采用K. Ishak等人（1995年）的方法对成年先天性心脏病患者肝脏进行的形态学研究中，发现近90%的病例观察到中度或高度活动性病理过程，65%的病例观察到肝硬化阶段。这些数据与其他研究人员的结果一致，他们表明慢性乙型肝炎的肝损伤程度非常严重。

因此，现有关于丁型肝炎感染病理形态学分析的文献不足以让我们就丁型肝炎病毒相关的乙型肝炎肝损伤的特异性和分离性得出最终结论。目前尚有儿童慢性丁型肝炎的零星报道。

我们观察到，患有慢性乙型肝炎且存在抗δ病毒血清学标志物的儿童，其肝损伤程度范围广泛——从轻微低活动性慢性肝炎到高活动性慢性肝炎（并可能发展为肝硬化）；未观察到慢性小叶性肝炎。然而，在比较肝脏形态学变化（考虑δ病毒标志物的存在与否）时，与单纯慢性乙型肝炎（CHB）患者相比，慢性丁型肝炎患者的炎症过程更为严重。32.2%的病例记录到血清中缺乏抗δ病毒的低活动性慢性肝炎（“纯”CHB）。因此，在具有 delta 感染的患者组中，在慢性肝炎的形态学变体中，易发生肝硬化的病理过程的频率 (40%) 高于没有 delta 标记的患者组 (14.9%) (p<0.05)。

慢性丁型肝炎的症状

慢性丁型感染有两种类型：慢性丁型肝炎和慢性乙型肝炎 (CHB) 混合型；与 HBV 携带者相关的 CHB。

在第一种情况下，慢性丁型肝炎发生在 HBV 持续活跃复制的情况下，这通过血清中 HBV 和 HDV 的相应标记的存在来证明。

慢性δ感染的第二种变体的一个显著特征是缺乏HBV完全复制的血清学指标。根据临床观察，52%的患者很可能患有慢性δ感染的第二种变体，因为他们的血清中均未检测到HBeAg，但检测到了抗-HBE。

至于总抗-HBc，在两种慢性 delta 感染患者的所有血清样本中均检测到了总抗-HBc。

慢性 delta 感染的血清学标志物谱

血清学标志物	合并慢性乙型肝炎 (CHB) 和慢性乙型肝炎	乙肝病毒携带者背景下的慢性乙肝
乙肝表面抗原	+	+
大三阳	+	-
抗NVE	-	+
抗乙肝病毒IgM抗体	+	-
乙肝病毒DNA	+	-
丁型肝炎病毒RNA	+	+
抗HV IgM	+	+
抗丁型肝炎病毒总抗体	+	+

低活动性慢性丁型肝炎患者的主要临床症状是肝脏肿大，有时脾脏肿大，以及可能出现的中毒症状，例如疲劳和烦躁。部分患者四肢出现“瘀伤”，并出现毛细血管扩张或肝掌红斑等肝外体征。肝功能检查中，主要表现为中度高酶血症和凝血酶原指数下降。高活动性慢性丁型肝炎患者的特征是中毒症状和消化不良现象。近一半患者在与亲属和同伴的关系中会出现疲劳加剧、情绪不稳定和攻击性。大多数患者在食欲正常的情况下，会出现胃肠道不适症状，例如恶心、上腹部和右季肋部沉重感以及胀气。很少出现巩膜黄疸和亚黄疸。所有患者均可见肝脏肿大。半数患者脾脏肿大，出血综合征表现为四肢和躯干出现“瘀斑”，短期鼻出血和局部瘀点性皮疹。常见小块状毛细血管扩张，主要见于面部、颈部和手部，掌侧红斑和明显的异常蛋白血症为特征。

慢性丁型肝炎进展为肝硬化的临床和实验室表现主要包括明显的中毒症状、消化不良、皮肤和巩膜黄染、肝脏显著肿大和压缩，超声检查时肝脏回声始终呈强回声。常见症状包括脾脏显著肿大和出血症状，以鼻出血和瘀点性皮疹为主。几乎所有患者均有肝掌红斑。除明显的临床症状外，这些患儿肝细胞酶活性增高，凝血酶原指数和升华滴度急剧下降，血清γ球蛋白含量升高。

根据 DT Abdurakhmanov（2004 年）、YF Liaw（1995 年）、VE Syutkin（1999 年）的观察，成年患者中慢性丁型肝炎和慢性乙型肝炎 (CHB) 合并病程很少见，占 10-16％。基本上可以观察到丁型肝炎病毒对乙型肝炎病毒复制的抑制。同时，CHD 的临床表现与 CHB 没有显著差异。主要症状为乏力（虚弱、疲劳加剧、睡眠障碍）、体重下降、右季肋部疼痛和沉重感。部分患者出现黄疸。生化血液测试记录 ALT 和 AST 活性增加 3-10 倍，在某些情况下，由于结合部分，胆红素含量增加，同时 GGTP 水平增加，γ 球蛋白浓度也适度增加。

慢性丁型肝炎的病程和结果

慢性乙型肝炎（CHB）患者若同时感染丁型肝炎病毒，除了有像乙型肝炎病毒携带者一样患上暴发性肝炎的风险外，还极有可能出现肝脏病变进展，并迅速发展为肝硬化。

在这种情况下，慢性丁型肝炎病程主要有三种变体：

• 病程进展迅速，在数月至2年内出现失代偿和肝功能衰竭（5-10％的患者，主要是精神药物的消费者）；
• 病程相对平静且无进展（15% 的患者）；
• 数年后，肝纤维化和肝硬化会逐渐发展，病情会逐渐稳定，70% 至 80% 的患者会在 10 至 30 年后出现失代偿。

近年来，在评估慢性丁型肝炎的病程和预后时，丁型肝炎病毒的基因型越来越受到关注。目前已确定，基因I型的病程表现为多种不同类型；基因II型的病程较轻，多为非进展性；基因III型的病程最为严重，进展迅速，早期可导致肝硬化。

慢性丁型肝炎的特点是疾病长期持续活动。在2至10年的观察期内，仅24%的患者获得持续缓解。

慢性乙型肝炎（CHB）和丁型肝炎（CHD）发展过程中，乙型肝炎病毒（HBV）和丁型肝炎病毒之间的关系似乎尚不明确。许多研究人员强调丁型肝炎病毒对乙型肝炎病毒活性的抑制作用。同时，其他作者认为，慢性乙型肝炎（CHB）和先天性心脏病（CHD）可以长期持续，且两种病原体均存在复制活性。

观察显示，在慢性乙型肝炎（CHB）和先天性心脏病（CHD）中，HBeAg逐渐发生血清学转换为抗-HBV，HBV DNA消失，而丁型肝炎病毒（HBV）持续复制（肝细胞中存在丁型抗原，血清中存在高滴度的抗-HBV）。显然，随着时间推移，HBV的全面复制会停止，肝脏病理过程的活性由于丁型肝炎病毒的复制而得以维持。这一根本问题有待进一步研究。

慢性丁型肝炎的诊断

在慢性乙型肝炎病毒感染的背景下，重叠感染丁型肝炎病毒，其临床症状类似于急性肝炎。血清中检测到先前缺失的抗丁型肝炎IgM至关重要。重叠感染丁型肝炎病毒时，乙肝表面抗原(HBsAg)浓度下降具有诊断意义。在丁型肝炎重叠感染的其他诊断标准中，抗乙肝核心抗体(Anti-HBc)滴度下降或完全消失是其特征。

值得注意的是，M. Rizzett® (2000) 指出，如果出现明显的δ重叠感染临床表现，病毒的唯一标记可能是肝组织中的δ抗原。δ重叠感染的诊断难度尤其体现在乙肝病毒携带者或慢性乙肝患者身上，而这些患者往往对自己携带病毒或患病毫不知情。在这些情况下，在典型肝炎的临床表现中检测到HBsAg，医生只会将其明确诊断为病毒性乙肝，而只有检测到δ病毒标记物且HB5A§持续存在才能做出正确的诊断。

第三种情况也可能存在：当前慢性乙型肝炎（CHB）患者δ感染的发病原因不明，并在下次临床或随访检查中确诊。此类病例中δ感染的主要诊断标准是检测到抗δ抗体IgM和总抗δ抗体持续高滴度。对于亚临床慢性乙型肝炎（CHB），可以通过检测到抗δ抗体滴度升高来确诊δ感染。

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慢性丁型肝炎的治疗

考虑到慢性丁型肝炎患者存在持续性免疫功能紊乱（T系统免疫参数缺乏或失衡、巨噬细胞抑制），大多数临床医生认为使用免疫调节药物纠正免疫状态是合理的。左旋咪唑（Decaris）、卡介苗、胸腺抑制剂Taktivin等均被用作免疫校正剂。

慢性丁型肝炎患儿接受Taktivin治疗后，T淋巴细胞水平（治疗前较低）上升了20-30%，辅助性T细胞/抑制性T细胞比例也从10±2.4降至4.7-0.62（p=0.05）。Taktivin治疗结束时，6例患者中1例出现临床和生化缓解，持续时间为6个月至1年。

因此，慢性丁型肝炎的免疫矫正疗法会导致免疫学参数的积极变化，但对病原体的复制没有显著影响；仅在个别患者中观察到缓解。

对于患有慢性丁型肝炎的成年患者，使用胸腺肽、利巴韦林和拉米夫定无效（Garripoli A. 等人，1994 年；Lau DT 等人，2000 年）。

目前，治疗慢性丁型肝炎的唯一药物是干扰素α，其剂量较高——每日500万至1000万国际单位，疗程长达12个月或更长时间。仅有10%至15%的患者观察到持续应答。据国内临床医生统计，慢性丁型肝炎患者在接受12个月干扰素α疗程后，持续应答的发生率为16.6%。

总结结果，需要强调的是，免疫调节疗法和干扰素疗法对儿童慢性丁型肝炎的有效性较低且不稳定，这与Di Marco等人（1996）的数据相吻合。

其他临床医生也对慢性丁型肝炎的治疗得出了同样的结论。例如，F. Rosma 等人（1991 年）在一项随机研究中表明，对成年患者使用干扰素α（通常每日剂量 300 万国际单位，持续 6-12 个月）并不能使慢性丁型肝炎患者病情缓解。诚然，给成年患者开具大剂量（每日 900 万至 1000 万国际单位）干扰素α，可使 15% 至 25% 的慢性丁型肝炎患者病情缓解。然而，众所周知，增加干扰素剂量会增加该药物严重副作用的发生率。