镰状细胞性贫血的病因和发病机制

该病理的主要缺陷是由于11号染色体上β珠蛋白基因的自发突变和缺失而产生的HbS，这导致多肽链VIP位置上的缬氨酸被谷氨酸取代（a ₂, β ₂, 6 val）。脱氧导致异常血红蛋白的脱氧分子以单丝的形式沉积，这些单丝由于聚集而变成晶体，从而改变红细胞膜，最终导致镰状细胞的形成。人们认为，体内存在镰状细胞基因会使患者对疟疾具有一定程度的抵抗力。

镰状细胞性状携带者（杂合子，AS）

镰状细胞基因杂合子通常伴有良性病程。在非裔美国人中，约有8%的人是镰状血红蛋白（HbS）杂合子。镰状血红蛋白携带者的红细胞中混合有正常血红蛋白（HbA）和镰状血红蛋白（HbS）。HbS的比例为20%至45%。在这样的比例下，“镰状”过程在生理条件下不会发生。镰状细胞基因的携带状态不会影响预期寿命。携带者应避免可能伴有缺氧的情况（例如乘坐飞机、潜水）。

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镰状细胞性贫血的发病机制

用缬氨酸取代谷氨酸会导致 HbS 在 pH 8.6 时获得中性电荷，而不是 HbA 特有的负电荷，这加强了各个血红蛋白分子之间的结合。电荷变化导致整个 HbS 分子的结构不稳定，并降低还原（释放氧气）形式 HbS 的溶解度。已经证实，释放氧气的 HbA 在水中的溶解度比充满氧气的 HbA 更低。释放氧气的 HbS 的溶解度降低了 100 倍。在红细胞内，血红蛋白变成凝胶，在氧分压降低的情况下，它会以触聚体（纺锤形尖晶石）的形式沉淀。触聚体会拉伸红细胞，使其呈镰刀形状并促进其破坏。镰状红细胞的出现会显著增加血液粘度，从而降低血流速度并导致小毛细血管堵塞。除了缺氧之外，酸中毒（pH值从8.5降至6.5，导致血红蛋白对氧的亲和力降低）和体温升高（最高可达37.0°C）也会导致红细胞内形成凝胶。

镰状细胞的形成在该疾病的进一步发病机制中至关重要。镰状红细胞失去可塑性，发生溶血，血液粘度增加，出现流变学异常，因为镰状红细胞会堵塞毛细血管，最终导致血管血栓形成（阻塞）。在组织血液供应区域，血栓形成会导致梗死，并伴有缺氧，这反过来又会促使新的镰状红细胞形成并导致溶血。

镰状细胞性贫血的病理生理学

β-珠蛋白基因第 6 个密码子的点突变（缬氨酸被谷氨酸取代）导致珠蛋白分子性质的改变。

• Hb S 带有比 Hb A 更多的负电荷，因此，其电泳迁移率不同。
• 脱氧形式的HbS溶解性较差，即在转移一个氧原子后，HbS发生聚合，使红细胞的形状发生改变（呈镰刀状）；HbS聚合过程是部分可逆的。
• 镰状红细胞粘连在一起，粘附在血管内皮表面，破坏血液的流变特性，导致血管闭塞性危象和中风，并迅速被破坏，导致溶血。

镰状细胞性贫血的血液学特征：

• 贫血-中度至重度，正色素性，正细胞性；
• 镰状细胞检测呈阳性；
• 网织红细胞增多症；
• 中性粒细胞增多症（很常见）；
• 血小板计数经常升高；
• 外周血红细胞形态：
  • 镰状细胞；
  • 高多色性；
  • 正常母细胞；
  • 针对红细胞；
  • 快乐的身体（可能）；
• ESR 低（镰状红细胞不能形成缗钱状红细胞）；
• 血红蛋白电泳 - Hb S 的移动速度比 Hb A 慢。