链球菌感染的原因和发病机制

链球菌感染的原因

链球菌感染的病原体是链球菌科链球菌属的非运动性兼性厌氧革兰氏阳性球菌。该属包含38个种，其代谢特征、培养和生化特性以及抗原结构各不相同。细胞分裂仅在一个平面进行，因此它们成对存在（双球菌）或形成不同长度的链。有些种有荚膜。病原体能够在25-45°C的温度下生长；最适温度为35-37°C。在高浓度营养培养基中，它们会形成直径为1-2毫米的菌落。在含血培养基中，有些种的菌落被溶血带包围。所有链球菌属代表的必备特征是联苯胺和过氧化氢酶检测阴性。链球菌对环境具有抵抗力；它们可以在干燥的脓液或痰液中存活数月。病原体可以承受 60°C 的高温并维持 30 分钟；在消毒剂的作用下，它们会在 15 分钟内死亡。

根据细胞壁组特异性多糖抗原（C物质）的结构，链球菌分为17个血清群，以拉丁字母（AO）命名。在这些血清群中，链球菌又根据其对蛋白M、P和T抗原的特异性分为不同的血清学变体。A组链球菌具有多种超抗原：致红细胞毒素A、B和C，外毒素F（有丝分裂因子），链球菌超抗原（SSA），以及致红细胞毒素（SpeX、SpeG、SpeH、SpeJ、SpeZ和SmeZ-2）。超抗原能够与抗原呈递细胞表面表达的主要组织相容性复合体的抗原以及T淋巴细胞β链的可变区相互作用，从而引起T淋巴细胞增殖并大量释放细胞因子、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和γ-干扰素。此外，A组链球菌能够产生具有生物活性的细胞外物质：链球菌溶血素O和S、链激酶、透明质酸酶、脱氧核糖核酸酶B、链球菌多糖酶、脂蛋白酶、肽酶等。

链球菌的细胞壁由荚膜、蛋白质、多糖（组特异性抗原）和粘蛋白层组成。A组链球菌的重要组成部分是蛋白M，其结构类似于革兰氏阴性细菌的菌毛。蛋白M（组特异性抗原）是主要的毒力因子。针对它的抗体可提供对反复感染的长期免疫力，但超过110种血清型因蛋白M的结构而不同，这显著降低了体液防御反应的有效性。蛋白M抑制吞噬反应，直接作用于吞噬细胞，掩盖补体成分和调理素的受体，并在其表面吸附纤维蛋白原、纤维蛋白及其降解产物。它具有超抗原的特性，可引起淋巴细胞的多克隆激活和低亲和力抗体的形成。这些特性在破坏组织同种抗原耐受性和自身免疫病理发展中起着重要作用。

细胞壁的T蛋白和脂蛋白酶（一种水解哺乳动物血液中含脂质成分的酶）也具有类型特异性抗原的特性。不同M变体的链球菌可以具有相同的T型或T型复合体。脂蛋白酶血清型的分布与某些M型完全对应，但约40%的链球菌菌株会产生这种酶。针对T蛋白和脂蛋白酶的抗体不具有保护作用。荚膜含有透明质酸，这是毒力因子之一。它保护细菌免受吞噬细胞的抗菌潜力，并促进其粘附于上皮。透明质酸具有抗原的特性。细菌能够在组织侵袭过程中通过合成透明质酸酶独立破坏荚膜。第三个最重要的致病因子是C5a肽酶，它可以抑制吞噬细胞的活性。该酶裂解并灭活补体成分 C5a，C5a 是一种强大的趋化剂。

A组链球菌可产生多种毒素。抗链球菌溶血素O的抗体滴度具有预后价值。链球菌溶血素S在厌氧条件下表现出溶血活性，并导致血液培养基表面溶血。两种溶血素不仅会破坏红细胞，还会破坏其他细胞：链球菌溶血素O会损害心肌细胞，而链球菌溶血素S会损害吞噬细胞。一些A组链球菌菌株会合成心肝毒素。它会损害心肌和膈肌，并在肝脏中形成巨细胞肉芽肿。

B组链球菌分离株主要为无乳链球菌。近年来，这类菌越来越受到医护人员的关注。B组链球菌通常定植于鼻咽部、胃肠道和阴道。B组链球菌的血清学变异型包括：Ia、Ib、Ic、II和III。Ia和III血清型的细菌嗜中枢神经系统和呼吸道组织，常导致新生儿脑膜炎。

在其他菌种中，肺炎球菌（肺炎链球菌）是人类社区获得性肺炎的主要病原体，具有重要的诊断意义。它们不含有特定组抗原，且血清学异质性较高。根据荚膜抗原的结构，肺炎球菌可分为84种血清学变异型。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

链球菌感染的发病机制

最常见的疾病是链球菌进入咽部和鼻咽部黏膜后引起的。脂磷壁酸是细胞壁的一部分，M蛋白和F蛋白确保病原体粘附在扁桃体或其他淋巴细胞表面。M蛋白促进细菌对吞噬细胞抗菌能力的抵抗，并与纤维蛋白原、纤维蛋白及其降解产物结合。链球菌繁殖时会释放毒素，引发扁桃体组织炎症反应。当链球菌通过淋巴通路进入淋巴结时，会发生区域性（颌下）淋巴结炎。毒性成分渗入血液，导致小血管普遍扩张（临床表现为充血和针尖状皮疹）。过敏性成分会破坏血管通透性，被认为是肾小球肾炎、关节炎、心内膜炎等疾病的病因。败血性成分会导致病原体在各个器官和系统中积聚，并形成化脓性炎症灶。A组链球菌中常见的交叉反应抗原决定簇（蛋白M、非类型特异性蛋白、A-多糖等）以及心脏和肾脏组织肌原纤维的肌膜的存在，决定了自身免疫过程的发生，最终导致风湿病和肾小球肾炎。分子模拟是这些疾病中链球菌感染的主要致病因素：针对链球菌抗原的抗体与宿主的自身抗原发生反应。另一方面，蛋白M和红细胞毒素具有超抗原的特性，可引起T细胞增殖，从而激活免疫系统效应环节的级联反应，并释放具有细胞毒性的介质：白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）。淋巴细胞浸润和细胞因子的局部作用在侵袭性链球菌感染（在蜂窝织炎、坏死性筋膜炎、皮肤病变、内脏器官中）的发病机制中起着重要作用。TNF-α、人体自身革兰氏阴性菌群的脂多糖（LPS）及其与红细胞毒素化脓性链球菌的协同作用在侵袭性链球菌感染的发病机制中起着重要作用。

链球菌感染的流行病学

感染源和宿主是患有各种临床类型的急性链球菌疾病的患者和致病性链球菌携带者。从流行病学角度来看，最大的危险是！病灶位于上呼吸道（猩红热、扁桃体炎）的患者。这些患者的传染性极强，其排出的细菌含有主要的毒力因子——荚膜和M蛋白。此类患者的感染通常会导致易感人群出现明显的感染症状。病灶位于呼吸道外（链球菌脓皮病、中耳炎、乳突炎、骨髓炎等）的患者传染性较低，这与病原体从体内排出的活性较低有关。

急性链球菌感染患者的感染期取决于治疗方法。猩红热和扁桃体炎患者接受合理的抗生素治疗，可在1.5-2天内清除体内病原体。40-60%的康复患者会携带A组链球菌对其完全或部分失去敏感性的药物（磺胺类药物、四环素类药物）。

在15-20%长期携带者的群体中，链球菌通常会不断传播。据信，当每个卫生棉条上的微生物病灶大小超过10 ³ CFU（菌落形成单位）时，携带者就会对他人构成危险。这种携带水平很高——大约50%的健康A组链球菌携带者。在从携带者体内分离出的病原体培养物中，毒性菌株的出现频率比从患者体内分离出的菌株环境中的出现频率低数倍。在咽喉部，B组、C组和G组链球菌的携带频率远低于A组链球菌的携带频率。根据各种数据显示，4.5%-30%的女性阴道和直肠中携带B组链球菌是典型的特征。病原体在体内的位置很大程度上决定了其消除方式。

感染传播途径主要为气溶胶（空气传播），接触传播（食物途径、通过受污染的手和家居用品传播）较少见。感染通常发生在与病人或带菌者密切、长时间接触的过程中。病原体最常通过呼气动作（咳嗽、打喷嚏、主动交谈）释放到环境中。吸入由此产生的空气气溶胶会导致感染。室内人员拥挤和长时间密切接触会增加感染的可能性。需要注意的是，当距离超过3米时，这种传播途径几乎不可能实现。

导致病原体传播的因素包括脏手、家居用品和受污染的食物。此外，室内低温和高湿度也会导致病原体传播。A组链球菌进入某些食品后，能够繁殖并长期保持其毒性。因此，食用牛奶、蜜饯、黄油、煮鸡蛋沙拉、龙虾、贝类、鸡蛋三明治、火腿等食物时，容易引发扁桃体炎或咽喉炎。

伤员、烧伤患者、术后患者以及产妇和新生儿均存在链球菌感染化脓性并发症的风险。自身感染是可能的，B组链球菌也可通过性交传播，这种细菌可导致泌尿生殖系统感染。在新生儿病理学中，传播因素包括羊水感染。50%的病例中，胎儿通过产道时可能发生感染。

人体对链球菌的天然易感性较高。抗链球菌免疫力本质上是抗毒性和抗菌性的。此外，DTH型链球菌可使机体致敏，这与许多链球菌感染后并发症的发病机制有关。链球菌感染患者的免疫力具有型别特异性。感染其他血清型的病原体时，疾病可能复发。几乎所有患者在发病后第2至5周以及发病后10至30年内都会检测到蛋白M抗体。这些抗体通常在新生儿血液中检测到，但到出生后5个月时就会消失。

链球菌感染十分普遍。在温和寒冷气候地区，咽喉和呼吸道感染的发病率为每100人5-15例。在亚热带和热带气候的南方地区，皮肤病变（链球菌病、脓疱疮）尤为常见，在某些季节，儿童发病率高达20%甚至更高。轻微损伤、昆虫叮咬以及不良的皮肤卫生习惯均易导致这些疾病的发生。

院内链球菌感染可能发生于妇产医院、儿科、外科、耳鼻喉科和眼科。感染可由内源性感染和外源性感染（来自医护人员和患者中的链球菌携带者）在侵入性医疗和诊断操作过程中发生。

周期性是链球菌感染流行过程的特征之一。除了众所周知的2-4年周期性外，还存在40-50年甚至更长的周期性。这种波浪式特征的特点是，一些特别严重的临床症状会反复出现和消失。相当一部分猩红热和扁桃体咽炎病例会并发化脓性感染（例如中耳炎、脑膜炎、败血症）和免疫病理学（例如风湿病、肾小球肾炎）。伴有软组织深部病变的严重全身性感染此前被称为“链球菌坏疽”。自20世纪80年代中期以来，许多国家的链球菌感染发病率有所上升，这与化脓性链球菌疾病的疾病学结构的变化相吻合。严重全身性病例（通常致命）已再次出现，例如中毒性休克综合征（TSS）、败血症、坏死性肌炎、筋膜炎等。美国每年登记1万至1.5万例侵袭性链球菌感染病例，其中5%至19%（500至1500例）为坏死性筋膜炎。

实验室研究方法的广泛应用已证实，侵袭性链球菌疾病的复发与人群中传播的病原体血清型的变化有关：风湿性链球菌和产毒链球菌血清型取代了M血清型。此外，风湿热和中毒性感染（中毒性扁桃体咽炎、猩红热和中毒性休克综合征）的发病率也有所上升。

链球菌感染及其后果造成的经济损失约为病毒性肝炎的10倍。在所研究的链球菌疾病中，经济损失最大的是扁桃体炎（57.6%）、链球菌引起的急性呼吸道感染（30.3%）、丹毒（9.1%）、猩红热和活动性风湿病（1.2%），以及急性肾炎（0.7%）。

原发性链球菌感染占季节性发病率的50%至80%。呼吸道链球菌感染具有明显的秋冬春季节特征。季节性发病率主要由学龄前儿童决定。

发病率季节性增加的时间受到有组织群体的形成或更新及其数量决定性的影响。

在每年更新一次的有组织团体中，感染率会随着季节变化而上升。如果更新两次，发病率也会随着季节变化而上升，这在军事团体中尤为常见。第一次发病高峰出现在6月至7月，与春季征兵有关；第二次高峰出现在12月至1月，与秋季征兵有关。

[ 8 ]、[ 9 ]、[ 10 ]、[ 11 ]、[ 12 ]、[ 13 ]、[ 14 ]、[ 15 ]、[ 16 ]