抗磷脂综合征 - 治疗

世界文献中描述了抗磷脂综合征药物治疗的主要方向如下：

• 糖皮质激素与抗凝剂和抗血小板剂联合使用;
• 给予糖皮质激素和乙酰水杨酸；
• 使用抗凝剂和抗血小板剂纠正止血系统；
• 乙酰水杨酸单一疗法；
• 肝素钠单药治疗；
• 高剂量的静脉注射免疫球蛋白。

一些研究人员认为，泼尼松龙与乙酰水杨酸联合使用可改善抗磷脂综合征患者的妊娠结局。其他作者指出，糖皮质激素治疗会导致多种并发症，例如类固醇性溃疡、妊娠期糖尿病、骨质疏松症等。需要注意的是，上述副作用仅在使用高剂量泼尼松龙（高达60毫克/天）时才会出现。

F. Cowchock（1992）的一项研究证明了低剂量乙酰水杨酸联合肝素钠治疗对一组患者有效，而对另一组患者则使用泼尼松龙（40毫克/天）。两组患者的存活婴儿比例大致相同，均为75%左右，但服用泼尼松龙的组并发症更多。

已经证实，联合使用抗凝剂和抗血小板剂（肝素钠剂量为 10,000 IU/天 + 乙酰水杨酸剂量为 75 mg/天）比单独使用乙酰水杨酸治疗更有效 - 可行分娩率分别为 71% 和 42%。

如果不进行治疗，只有 6% 的病例能够生下可存活的婴儿。

近年来，国外学者尝试根据患者病史将抗磷脂综合征患者分组，并制定相应的治疗方案。

因此，对于患有经典抗磷脂综合征且有血栓病史的女性，有必要在妊娠早期（从卵子可视化的时刻起）在凝血测试的控制下开出肝素治疗，以及使用乙酰水杨酸（81-100毫克/天），一种含钙和胆钙化醇的复合药物。

有先兆子痫病史者，除抗凝、抗血小板治疗外，还可用静脉注射免疫球蛋白，剂量为400mg/kg，每月5天（我国未采用此方法）。

对于没有血管血栓形成病史的胎儿丢失，使用低维持剂量的抗凝和抗血小板治疗（乙酰水杨酸高达 100 mg/天，肝素钠剂量为 10,000 IU/天，低分子量肝素为预防剂量）。

即使 ACL 循环滴度较高且没有血栓形成和流产病史，也不需要药物治疗；只需观察。

抗磷脂综合征患者的治疗方案已经制定并正在实施。

• 低剂量糖皮质激素疗法——泼尼松龙 5-15 毫克/天。
• 使用抗血小板剂和抗凝剂纠正止血障碍。
• 预防胎盘功能不全。
• 预防 II 型单纯疱疹病毒和巨细胞病毒携带者的病毒感染复发。
• 胎盘功能不全的治疗。
• 根据适应症进行治疗性血浆置换。

目前，使用大剂量糖皮质激素（40-60毫克/天）被认为不合理，因为副作用风险高。我们在整个孕期以及产后10-15天内使用低剂量和中剂量（泼尼松龙5-15毫克）糖皮质激素治疗，然后逐渐停药。

应特别注意纠正血管-血小板及微循环障碍。血小板功能亢进症患者，最符合发病机制的方案是使用双嘧达莫（每日75-150毫克）。该药物可改善子宫胎盘和胎儿胎盘血流，缓解胎盘形态功能障碍。此外，双嘧达莫是少数几种允许在妊娠早期使用的抗血小板药物之一。在根据适应症选择治疗方案期间，每2周监测一次止血参数。

作为替代方案，可以使用乙酰水杨酸（81-100毫克/天）。

如果病理性血小板活性与血浆高凝状态以及血管内凝血标志物的出现同时存在，则早期使用小剂量肝素钠（5000单位，每日2-3次，皮下注射）具有致病学意义。肝素治疗的持续时间决定了止血障碍的严重程度。小剂量乙酰水杨酸（81-100毫克/天）有助于增强肝素的疗效，并防止高凝状态的发生。低分子肝素仍然是抗磷脂综合征致病治疗的主要方法之一。

当使用低分子量肝素时，诸如肝素诱导的血小板减少症等严重并发症的发生率要低得多，这种并发症与对血小板的肝素-抗肝素因子复合物形成的免疫反应有关。

低分子量肝素即使长期使用也不太可能导致骨质疏松症，因此在怀孕期间使用更安全、更合理。

为了预防骨质疏松症，医生会开出钙制剂——每天 1500 毫克碳酸钙和胆钙化醇。

低分子肝素引起的出血并发症比肝素钠少，且危险性较低。肝素钠注射液常见的浸润、疼痛和血肿等症状，在使用低分子肝素时明显减轻，因此患者耐受性更好，从而可以长期使用。

与传统的肝素钠不同，低分子量肝素通常不会刺激或增强血小板聚集，相反，会削弱血小板聚集，这使得它们更适合用于预防血栓形成。

低分子量肝素保留了肝素钠的优良特性。极其重要的是，它们不会穿透胎盘屏障，可用于孕妇的预防和治疗，且不会对胎儿和新生儿造成任何负面影响。

产科临床常用的药物包括依诺肝素钠、达肝素钠和那屈肝素钙。出于治疗目的，建议每日使用两次，因为这些药物的半衰期最长可达4小时，但药效可持续长达24小时。使用低剂量低分子肝素时，止血控制不像使用肝素钠那样严格。药物剂量：

• 依诺肝素钠 - 预防剂量20-40毫克，每天一次，治疗剂量 - 1毫克/公斤体重（将每日剂量分成1或2次皮下注射）;
• 达肝素钠——每天 1-2 次，每次 2500-5000 IU 或 50 IU/kg 体重；
• 那屈肝素钙 - 每日1-2次，每次0.3-0.6毫升（2850-5700 IU），治疗剂量为每日2次，每次0.01毫升（95 IU）/千克。然而，与糖皮质激素、免疫球蛋白、抗凝剂和抗血小板药物联合治疗并不总是能达到预期效果，因为可能会出现药物不耐受、所用剂量疗效不足以及出现副作用。此外，还有一类患者对药物治疗有抵抗力。

血浆置换具有多种特殊功效。它有助于排毒、改善血液流变性、增强免疫力，并提高对内源性和药物性物质的敏感性。这为其在抗磷脂综合征患者中的应用创造了先决条件。

在怀孕之外使用血浆置换可以减少自身免疫过程的活动，在妊娠期之前使止血障碍正常化，因为怀孕成为抗磷脂综合征病程的关键时刻，因为这些患者会出现高凝状态。

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妊娠期血浆置换的适应症

• 自身免疫过程活性高；
• 高凝状态是慢性弥漫性血管内凝血综合征的表现，与孕周不符，无法用药物纠正；
• 对抗凝剂和抗血小板剂的给药产生过敏反应;
• 妊娠期间使用糖皮质激素会导致细菌病毒感染（绒毛膜羊膜炎）；
• 慢性胃炎和/或胃溃疡、十二指肠溃疡加重，需要减少糖皮质激素剂量或停止免疫抑制治疗。

血浆置换技术是指一次性输注30%的循环血浆量，即600-900毫升。血浆置换采用胶体和晶体溶液进行。妊娠期以外，血浆置换量与血浆置换液体积比为1:1；妊娠期，使用100毫升10%白蛋白溶液，血浆置换量与血浆置换液体积比为1:1.2。血浆置换已成为治疗抗磷脂综合征患者的有效方法，可与其他药物联合使用。

在某些情况下，尤其是在病毒携带者中，长期使用糖皮质激素可导致绒毛膜羊膜炎，从而对妊娠过程产生不利影响并导致胎儿感染。为了防止慢性感染的复发，在妊娠的每个阶段，静脉滴注正常人免疫球蛋白，剂量为25毫升，隔日三次，或静脉滴注10％免疫球蛋白（γ-球蛋白），剂量为5克，间隔1-2天，每个疗程给药2次。

抗磷脂综合征患者应在妊娠前进行检查和药物准备。检查首先收集病史，关注妊娠不同阶段的流产情况、妊娠中毒症的发生发展、胎儿发育不良、胎盘功能不全以及不同部位的血栓形成。下一步是确定狼疮抗凝物、狼疮抗凝物（LAC）的存在情况以及止血控制情况。如果狼疮抗凝物检测呈阳性且存在狼疮抗凝物，则应每隔6-8周复查一次。在此期间，应进行性传播感染的检查和治疗，以及全面的检查，包括激素水平检查、子宫输卵管造影（HSG）、超声检查和遗传咨询。如果狼疮抗凝物检测反复呈阳性且止血图参数发生变化，则应在妊娠期外开始治疗。根据自身免疫过程的活动性来选择个体治疗方法，包括抗血小板剂、抗凝剂、糖皮质激素，以及必要时在妊娠期外进行治疗性血浆置换。

与其他专家会诊的指征

妇产科医生会与血管外科医生共同治疗有血栓病史的患者。如果产后发生静脉血栓，则需要与血管外科医生共同商定是否将直接抗凝剂（肝素钠）替换为间接抗凝剂（维生素K拮抗剂 - 华法林），以及抗血栓治疗的持续时间。如果发生脑血管血栓、肝功能衰竭（肝静脉血栓形成 - 布加综合征）、肠系膜血管血栓（肠坏死、腹膜炎）、肾病综合征、肾功能衰竭、视网膜动脉血栓，则需要咨询神经科医生、肝病科医生、肾病科医生、外科医生、风湿病科医生、眼科医生等。

抗磷脂综合征的外科治疗

如果在妊娠期和产后出现血栓形成，则需要手术治疗。是否需要手术治疗，包括安装腔静脉滤器以预防肺栓塞，需与血管外科医生共同决定。

妊娠管理

• 从妊娠早期开始，监测自身免疫过程的活动，包括确定狼疮抗凝剂、抗磷脂抗体、抗心磷脂抗体，并通过个体选择抗凝剂、抗血小板和糖皮质激素药物的剂量进行止血控制。
• 进行抗凝治疗时，前3周需每周进行一次临床血液检查，包括血小板计数，以便及时诊断血小板减少症，之后至少每2周进行一次。
• 进行超声胎儿测量以监测胎儿的生长和发育速度；从怀孕16周开始，每3-4周进行一次胎儿测量，以监测胎儿的生长速度和羊水量。
• 在妊娠中期进行性传播感染的检查和治疗，并监测宫颈状况。
• 在妊娠中期和晚期，检查肝肾功能：评估蛋白尿、肌酐水平、尿素、酶 - 丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶的存在。
• 超声多普勒用于及时诊断和治疗胎盘功能不全的表现，以及评估治疗的效果。
• 妊娠第 33 至 34 周时进行 CTG 用于评估胎儿状况并选择分娩时间和方式。
• 在分娩过程中，由于不同程度的严重程度的慢性宫内胎儿缺氧和在其背景下发展为急性宫内胎儿缺氧的可能性，以及由于正常位置的胎盘脱落的风险增加，需要仔细的心脏监测。
• 产后应密切监测产妇的状况，因为产后血栓栓塞并发症的风险会增加。糖皮质激素治疗应持续至产后2周，并逐渐停药。
• 分娩前、分娩期间以及分娩后3至5天需监测止血系统。如出现严重高凝状态，需皮下注射肝素钠10-15千单位/天，持续10天；乙酰水杨酸最高剂量100毫克/天，持续1个月。接受抗血小板药物和抗凝药物治疗的患者需抑制泌乳。如果止血系统出现短期变化，且药物治疗有效，则可在维持泌乳的前提下，推迟哺乳直至治疗结束。

患者教育

如果患者被诊断患有抗磷脂综合征，应告知其妊娠期间的治疗需求以及胎儿的监测。如果出现腿部静脉血栓形成的征兆——红肿、静脉疼痛——应立即就医。

患者的进一步管理

患有血管血栓的抗磷脂综合征患者即使在妊娠结束后也需要血管外科医生和风湿病专家进行止血控制和观察。抗凝剂和抗血小板药物（包括乙酰水杨酸和华法林）治疗的合理性和疗程需根据患者情况酌情决定。