疫苗接种后的并发症：多常见？

疫苗接种后并发症的解读不仅需要专家，还需要大量缺乏专业知识（有时甚至缺乏医学知识）的人员，因此，只有借助上市后流行病学监测才能可靠地确定罕见事件的发生率。现代疫苗在注册前针对2万至6万目标人群进行评估，这使我们能够识别发生频率为1：10,000甚至更高的并发症。

世界各地都有反对疫苗接种的团体。他们最近的论点涉及疫苗接种与罕见慢性疾病（通常病因不明）的发生之间可能存在的联系。通常，所有此类指控都会在大规模人群研究中得到验证，但遗憾的是，我们的媒体很少报道这些研究。

显然，大多数并发症都与卡介苗接种有关；其他疫苗的严重并发症不太可能不会被报告和调查。

疫苗接种后并发症极为罕见：大多数儿童要么出现可预测的反应，要么出现并发疾病——最常见的是急性呼吸道病毒感染。无热惊厥的发生率为1：70,000剂百白破疫苗和1：200,000剂胃肠道疫苗；过敏性皮疹和/或血管性水肿的发生率为1：120,000剂疫苗。大多数其他作者也提供了类似的数据。

美国的一项研究（68万名儿童接种了DPT疫苗，13.75万名儿童接种了MMR疫苗）显示，未观察到任何非热性惊厥。DPT疫苗接种后热性惊厥的发生率为4-9%，MMR疫苗接种后为2.5-3.5%。血小板减少性紫癜的发生率为1：22,300剂MMR疫苗接种后。使用Jeryl Lynn株腮腺炎疫苗（发生率为1：1,000,000）时，几乎未观察到脑膜炎，LZ株疫苗接种后则出现脑膜炎（个别病例）。

1992年之前苏联及之后俄罗斯疫苗接种后死亡病例统计数据显示，只有22%的死亡与疫苗接种有关，其中一半与免疫缺陷儿童的全身性卡介苗感染有关。在16名死于疫苗接种后并发症的儿童中，有3名患有过敏性休克，这是一种可预防的死亡原因。显然，一些死于其他原因的儿童如果诊断正确，也可以获救；这主要体现在脑膜炎和肺炎方面。

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尚未确认与疫苗相关的并发症

接种疫苗后出现严重疾病，尤其是病因不明的疾病，常常被当做疫苗接种的借口。尽管这种联系只是暂时的，但要证明两者之间不存在因果关系可能非常困难。不过，近年来的一些研究表明，存在证明两者之间不存在因果关系的可能性。

由于这些指控大多与自身免疫性疾病有关，了解这些疾病的背景发病率有助于计算接种疫苗后罹患此类疾病的风险。美国在加德西（Gardasil）疫苗纳入计划后开展了此类研究。

预计因青春期女孩和年轻女性大规模疫苗接种（0-1-6个月）而偶然发生的自身免疫性疾病数量（每100,000人）

预计接种疫苗后的时间	1天	1周	6周
急诊科咨询 - 青春期女孩
哮喘	2.7	18.8	81.3
过敏	1.5	10.6	45.8
糖尿病	0.4	2.9	12.8
住院 - 少女
炎症性肠病	0.2	1.0	4.5
甲状腺炎	0,1	0.9	4.0
系统性红斑狼疮	0,1	0.5	2.0
多发性硬化症、听觉神经炎	0,0	0.2	1.0
急诊科咨询 - 年轻女性
哮喘	3.0	21.2	91.5
过敏	2.5	17.4	75.3
糖尿病	0.6	3.9	17.0
住院 - 年轻女性
炎症性肠病	0.3	2.0	8.8
甲状腺炎	2.4	16.6	71.8
系统性红斑狼疮	0.3	1.8	7.8
多发性硬化症、听觉神经炎	0.1	0.7	3.0

研究表明，在2005年（即疫苗接种开始之前），青春期女孩因免疫相关疾病就诊的人数占总就诊人数的10.3%，最常见的是哮喘。非过敏性疾病的就诊人数达到每十万人86人次，主要为糖尿病。每十万人中，有53名女孩和389名年轻女性因自身免疫性疾病住院；最常见的诊断是自身免疫性甲状腺炎；女孩中，多发性神经病的住院率为0.45%，多发性硬化症和视神经炎的住院率为3.7%，而年轻女性中分别为1.81%和11.75%。

据估计，如果按照0-1-6个月的接种计划进行大规模疫苗接种，并达到80%的覆盖率，那么相当一部分接种者会因为时间上的巧合而寻求这些疾病的帮助。由于年轻女性因多种疾病住院的风险远高于青春期女孩，因此应优先在青春期接种疫苗（尤其是针对HPV感染的疫苗）。

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脑炎和百日咳疫苗接种

20 世纪 70 年代爆发的脑炎恐慌降低了百日咳疫苗接种的覆盖率，导致多个国家爆发百日咳疫情，并伴有大量严重并发症。1979 年英国开展的脑病研究（涵盖接种 DPT 疫苗后 1 个月内的所有病例）结果不确定，且在统计学上不显著；在随后的 10 年里，该研究并未发现接种疫苗儿童和对照组在严重残留病变发生率方面存在差异。这些以及其他事实使人们对脑炎与百日咳疫苗接种之间是否存在联系产生了怀疑。1965 年至 1987 年间，我们仅观察到 7 例被评估为 DPT 后遗症的脑炎病例；其中一些儿童被回顾性诊断为病毒性或退行性中枢神经系统损伤。在随后的几年里，对所有疑似脑炎疾病的调查均未发现其与 DPT 疫苗接种有任何关联，但发现了一种特定的病理。

美国曾采用病例对照方法，对200万名0-6岁儿童进行了为期15年（1981-1995年）的调查，重新探讨了疫苗接种与持续性中枢神经系统病变之间的关联。结果发现，疫苗接种（接种百日咳疫苗 (DPT) 或麻疹、腮腺炎、风疹块 (MMR) 疫苗后90天内）与中枢神经系统病变之间无关联。排除已知病因的中枢神经系统疾病儿童后，接种百日咳疫苗后7天内发生中枢神经系统损伤的相对风险为1.22（CI 0.45-3.1），接种麻疹、腮腺炎、风疹块 (MMR) 疫苗后90天内发生中枢神经系统损伤的相对风险为1.23（CI 0.51-2.98），表明两者之间不存在因果关系。显然，关于该主题的讨论应该就此结束。

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接种疫苗后脑病

脑病的本质最近已被揭示：对14名在接种含百日咳成分疫苗后72小时内出现脑病的患者进行了基因分析（其中一半病例出现抽搐，持续时间超过30分钟，以阵挛性抽搐为主，且在体温低于38°C的背景下出现）。随后，8名儿童被诊断为婴儿重度肌阵挛性癫痫（SME），4名儿童被诊断为边缘型癫痫，2名儿童被诊断为Lennox-Gastaut综合征。

TMCE 的特征是神经元钠通道基因亚基 (SCN1A) 的 al 突变。14 名脑病患者中有 11 名（所有 TMCE 儿童以及 4 名边缘型 TMCE 儿童中的 3 名）检测到了该突变，父母的基因分析表明，这些突变在大多数情况下是新发现的。这项研究证明了此类研究的重要性，因为它们使我们能够了解病理发展的真正原因；疫苗的接种和/或相关的体温反应可能是具有严重癫痫遗传易感性的儿童罹患脑病的诱因。

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婴儿猝死综合症和疫苗接种

之所以讨论婴儿猝死综合征与疫苗接种并发症之间存在关联，是因为在2-4个月大的婴儿中，发生婴儿猝死综合征（“婴儿床中死亡”）的病例有所增加，而这恰好与开始接种疫苗的时间相吻合。许多研究（主要针对百白破疫苗）清楚地证明了这种时间上的巧合与疫苗接种后并发症之间并无因果关系。

随着新疫苗的出现持续引发公众担忧，相关研究仍在继续。最近一项关于该主题的研究分析了婴儿猝死综合征与六价疫苗（白喉、破伤风、百日咳、IPV、Hib、HBV）的引入可能存在关联。对307例婴儿猝死综合征病例和921例对照病例的比较发现，与0-14天前接种的疫苗没有任何关联。

老年人广泛使用流感疫苗，但也出现了接种疫苗后老年人突发心源性猝死的个别病例。例如，2006 年 10 月，以色列的 2 家门诊部记录了 4 例接种流感疫苗的老年人（均为 65 岁以上）死亡病例。这导致疫苗接种暂停，两周后在证明疫苗接种与死亡结果无关后恢复。这一证明基于对老年人（55 岁以上）死亡率的比较，同时考虑了年龄和病理情况。结果表明，接种流感疫苗后 14 天内的死亡率比未接种疫苗时低 3 倍。

以色列的报告迫使多个欧洲国家推迟开始接种流感疫苗，但在欧洲疾病控制中心（ECDC）报告称猝死病例与疫苗接种之间没有联系后，欧洲各国恢复了疫苗接种。

2006年11月，荷兰报告了四例接种流感疫苗后猝死的病例，患者年龄分别为53岁、58岁、80岁和88岁。医学数据显示，病例与疫苗接种之间的关联极小，而统计数据也支持了这一结论：接种疫苗当天，每个年龄段至少有一人死亡的概率为0.016，是接种疫苗当天无人死亡概率的330倍。这些研究及类似研究为继续接种流感疫苗奠定了基础。全球每年有超过3亿人接种流感疫苗。

耳硬化症和麻疹疫苗

在耳硬化症患者中耳炎性渗出液的巨噬细胞和成软骨细胞中反复检测到麻疹病毒蛋白，这引发了人们对疫苗病毒在该疾病发展中可能发挥的作用的疑问。然而，德国的研究表明，随着麻疹疫苗接种覆盖率的提高，耳硬化症的发病率显著下降——这可能证实了耳硬化症的发展与麻疹有关，但与疫苗接种无关。

乙肝疫苗接种与多发性硬化症

1997年，一位在法国一家知名诊所工作的神经科医生声称多发性硬化症与乙肝疫苗有关，他的妻子在接种疫苗几周后也患上了这种疾病。这一说法的广泛传播导致乙肝疫苗的接种率下降，而这种疫苗在法国非常受欢迎：截至1998年底，已接种了超过7000万剂乙肝疫苗，覆盖了法国三分之一以上的人口和80%以上的16至20岁人群。

药品不良反应监测委员会研究了这种疫苗与多发性硬化症之间可能存在的联系。早在 1997 年，巴黎和波尔多的一项病例对照研究表明，接种乙肝疫苗后首次发作多发性硬化症（或其他脱髓鞘疾病）的风险即使增加，也是微不足道的、不可靠的，并且与接种其他疫苗后的风险没有区别。在接种乙肝疫苗的人群中，多发性硬化症的发病率与未接种疫苗的人群相同（成人 1:300,000，儿童 1:1,000,000）。这些数据得到了涵盖法国和英国 18 家神经科诊所的研究的证实。接种疫苗后出现神经系统疾病的报告完全可以用接种疫苗人数的增加来解释（从 1984 年的 240,000 人增加到 1997 年的 8,400,000 人）。

疫苗反对者一直在强调，法国卫生部于1998年秋季暂停了学校的乙肝疫苗接种，原因是难以向已接种疫苗的学生家长提供必要的解释。与此同时，卫生部建议在医疗机构和诊所继续为儿童、青少年和成人接种此类疫苗。

1998年9月，世界卫生组织（WHO）咨询会议讨论了乙肝疫苗接种的安全性问题。会议除了参考法国和英国的数据外，还参考了美国、加拿大和意大利的研究结果。会议在考虑了三种假设后，建议继续接种乙肝疫苗。

多发性硬化症的出现时间与疫苗接种的时间相吻合的假设被认为是最有可能的，因为接种疫苗后不久出现的多发性硬化症病例的年龄和性别特征与未接种乙肝疫苗的患者相符。

接种肝炎疫苗和其他疫苗后，罹患多发性硬化症的相对风险略有增加（OR = 1.3-1.8），这一假设可能支持疫苗接种是遗传易感人群发病的诱发因素这一假设。然而，所有研究均未发现这种增加达到可靠性水平（95% 置信区间 0.4-6.0），其中许多研究甚至未发现 OR 增加。

第三个假设是乙肝疫苗接种与多发性硬化症之间存在因果关系，但该假设被否定，因为从未观察到乙肝与脱髓鞘疾病之间存在关联。

由于疫苗接种反对者指责疫苗接种可能导致后期多发性硬化症的发生，因此，研究人员将143名16岁前发病的多发性硬化症患者的疫苗接种情况与1122名同龄同住儿童的对照组进行了比较。结果表明，接种乙肝疫苗与接种后3年（OR 1.03，95% CI 0.62-1.69）以及接种后1、2、4、5和6年发病之间均无关联。

格林-巴利多发性神经根神经病和疫苗接种

在美国报道了使用甲型/新泽西流感“猪疫苗”与流感病毒存在联系（频率为 1：100,000 剂）后，人们对这个问题产生了兴趣。1976-1977年。其他流感疫苗未发现此类关联，接种人群的发病率为1：100万，即与背景值差异不大。尽管如此，这个问题仍未得到解决。

英国在一项涉及180万注册患者的队列研究中重新审视了这一问题。1992年至2000年间，共有228例格林-巴利多发性神经根神经病病例，女性标准化发病率为每10万人年1.22例（95% CI 0.98-1.46），男性标准化发病率为每10万人年1.45例（95% CI 1.19-1.72）。仅有7例（3.1%）在疫苗接种后42天内出现格林-巴利多发性神经根神经病：其中3例接种了流感疫苗。因此，免疫接种后前6周内罹患格林-巴利多发性神经根神经病的相对风险仅为1.03（95% CI 0.48-2.18），表明两者之间完全没有关联。

格林-巴利多发性神经根神经病与大规模口服脊髓灰质炎病毒（OPV）疫苗接种之间的关联（基于芬兰的一份报告）已在仔细分析后被驳斥。我们对急性弛缓性麻痹的观察结果并不支持这一观点。

在美国青少年中对脑膜炎球菌疫苗 Menactra 进行的安全性研究发现，接种疫苗者和未接种疫苗者的 PE 发病率没有显著差异。

疫苗接种和异源免疫

疫苗接种覆盖率可能对总体传染病发病率产生负面影响的观点也会产生负面影响。尽管自20世纪90年代以来，已发表的数据显示，接种百白破（DPT）的儿童侵袭性细菌感染的发病率有所降低，但这一问题在联合疫苗推广使用方面尤其受到关注。此外，也有明确的数据显示，接种疫苗后第一个月内，儿童总体发病率有所下降。

然而，美国医学研究所在2002年的一项研究指出，联合疫苗可能通过某些生物学机制增加患“非目标”感染的风险。然而，一项涵盖1990年至2002年期间所有丹麦儿童（超过80.5万名，观察人数达290万人年）的研究并未证实这一观点。该研究考虑了所有因急性呼吸道感染、病毒性和细菌性肺炎、急性肠道感染、败血症、细菌性脑膜炎和病毒性中枢神经系统感染而住院的病例。结果表明，接种疫苗，包括联合疫苗（ADS-脊髓灰质炎疫苗、DTP-脊髓灰质炎疫苗、MMK疫苗），不仅不会增加儿童因“非目标”感染住院的相对风险，反而会降低部分儿童的住院风险。在发展中国家开展的多项研究（包括盲法和双胞胎研究）表明，活疫苗（卡介苗、丙型肝炎疫苗）能够刺激异源免疫。在接种活疫苗的儿童组中，死亡率比接种安慰剂或灭活疫苗的对照组低 2.1-5.0 倍。

这些观察结果消除了疫苗影响下“非特异性反应性降低”和感染发病率增加的问题，这个问题令家长和许多医生感到恐惧。

您现在是否确信疫苗接种并发症非常罕见？