胆红素交换

胆红素是血红素分解的最终产物。胆红素的大部分（80-85%）由血红蛋白形成，只有一小部分由其他含血红素的蛋白质（例如细胞色素P450）形成。胆红素在网状内皮系统细胞中形成。每天约有300毫克胆红素产生。

血红素转化为胆红素需要微粒体酶血红素加氧酶的参与，该酶需要氧气和NADPH才能发挥作用。卟啉环在a位甲烷基团处选择性断裂。a-甲烷桥中的碳原子被氧化为一氧化碳，并且在桥的另一端，由来自外部的氧分子形成两个双键。由此产生的线性四吡咯的结构为IX-α-胆绿素。然后，它被胆绿素还原酶（一种胞浆酶）转化为IX-α-胆红素。这种结构的线性四吡咯应该是水溶性的，而胆红素是脂溶性的。脂溶性取决于IX-α-胆红素的结构——是否存在6个稳定的分子内氢键。这些键可以通过醇在重氮反应（范登堡反应）中断裂，在此反应中，非结合（间接）胆红素转化为结合（直接）胆红素。在体内，稳定的氢键通过与葡萄糖醛酸酯化而断裂。

约20%的循环胆红素来自成熟红细胞血红素以外的来源。少量来自脾脏和骨髓的未成熟细胞。溶血时，该量会增加。其余部分由肝脏中含血红素的蛋白质（例如肌红蛋白、细胞色素和其他来源不明的物质）形成。在恶性贫血、红细胞生成性尿卟啉和Crigler-Najjar综合征中，该部分胆红素会增高。

肝脏中胆红素的运输和结合

血浆中的非结合胆红素与白蛋白紧密结合。只有极少量的胆红素可被透析，但在与胆红素竞争结合白蛋白的物质（例如脂肪酸或有机阴离子）的影响下，非结合胆红素可能会增加。这对于新生儿来说至关重要，因为许多药物（例如磺胺类药物和水杨酸盐）可促进胆红素向脑内扩散，从而导致核黄疸的发生。

肝脏分泌许多有机阴离子，包括脂肪酸、胆汁酸和胆汁中的其他非胆汁酸成分，例如胆红素（尽管胆红素与白蛋白紧密结合）。研究表明，胆红素在肝窦中与白蛋白分离，并通过肝细胞表面的水层扩散。先前关于存在白蛋白受体的说法尚未得到证实。胆红素通过转运蛋白（例如有机阴离子转运蛋白）和/或触发器机制跨质膜转运到肝细胞中。胆红素的摄取效率很高，因为它在肝脏中通过葡萄糖醛酸化快速代谢并分泌到胆汁中，并且由于存在胞浆结合蛋白（例如配体素（谷胱甘肽-8-转移酶））。

非结合胆红素是一种非极性（脂溶性）物质。在结合反应中，它被转化为极性（水溶性）物质，因此可以被排泄到胆汁中。该反应在微粒体酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UDPGT) 的帮助下进行，该酶将非结合胆红素转化为结合单葡萄糖醛酸胆红素和双葡萄糖醛酸胆红素。UPGT 是该酶的几种异构体之一，负责结合内源性代谢物、激素和神经递质。

胆红素的UDPHT基因位于第二对染色体上。该基因的结构复杂。在所有UDPHT同工型中，基因DNA 3'端的外显子2-5是恒定组分。基因表达需要前几个外显子中的一个参与。因此，胆红素-UDFHT同工酶1*1和1*2的形成分别需要外显子1A和1D的参与。同工酶1*1参与几乎所有胆红素的结合，而同工酶1*2几乎不参与或完全不参与。其他外显子（IF和1G）编码苯酚-UDFHT同工型。因此，外显子1序列的选择决定了酶的底物特异性和性质。

UDFGT 1*1的进一步表达还依赖于与每个第一个外显子相关的5'端启动子区域。该启动子区域含有序列TATAA。

当肝脏中负责结合的酶减少或缺失时，基因结构的细节对于理解非结合高胆红素血症（吉尔伯特和克里格勒-纳贾尔综合征）的发病机制非常重要。

肝细胞性黄疸时UDFGT活性维持在充足水平，胆汁淤积时活性甚至增高，新生儿UDFGT活性较低。

在人体中，胆红素主要以双葡萄糖醛酸苷的形式存在于胆汁中。胆红素转化为单葡萄糖醛酸苷和双葡萄糖醛酸苷的过程，都在同一微粒体葡萄糖醛酸转移酶系统中进行。当胆红素过载时，例如在溶血过程中，主要形成单葡萄糖醛酸苷；而当胆红素供应减少或该酶被诱导时，双葡萄糖醛酸苷的含量就会增加。

与葡萄糖醛酸的结合是最重要的，但少量胆红素与硫酸盐、木糖和葡萄糖结合；这些过程在胆汁淤积时会增强。

在胆汁淤积性黄疸或肝细胞性黄疸的晚期阶段，尽管血浆胆红素含量很高，但尿液中却检测不到胆红素。这很可能是由于形成了III型单结合胆红素，它与白蛋白共价结合。它不会在肾小球中滤过，因此不会出现在尿液中。这降低了尿液胆红素检测的实际意义。

胆红素通过ATP依赖性多特异性有机阴离子转运蛋白家族排泄到小管。胆红素从血浆到胆汁的转运速率取决于胆红素葡萄糖醛酸苷排泄步骤。

胆汁酸通过不同的转运蛋白转运到胆汁中。Dubin-Johnson综合征的例子可以说明胆红素和胆汁酸存在不同的转运机制。该综合征患者的结合胆红素排泄受损，但胆汁酸的正常排泄得以保留。胆汁中的大部分结合胆红素存在于含有胆固醇、磷脂和胆汁酸的混合胶束中。肝细胞骨架中的高尔基体和微丝在结合胆红素细胞内转运中的重要性尚未确定。

胆红素二葡萄糖醛酸苷存在于胆汁中，具有水溶性（极性分子），因此不会被小肠吸收。在大肠中，结合胆红素会被细菌β-葡萄糖醛酸苷酶水解，形成尿胆原。在细菌性胆管炎中，部分胆红素二葡萄糖醛酸苷在胆管中水解，随后形成胆红素沉淀。这一过程可能对胆红素结石的形成至关重要。

尿胆原分子为非极性分子，在小肠中吸收良好，在大肠中吸收量极小。少量正常吸收的尿胆原经肝脏和肾脏重新排泄（肠肝循环）。当肝细胞功能受损时，肝脏对尿胆原的重新排泄功能受损，肾脏排泄增加。这一机制解释了酒精性肝病、发热、心力衰竭以及病毒性肝炎早期出现的尿胆原尿。