甲状腺激素的合成、分泌和代谢

_T4和T3的前体_是氨基酸 L-酪氨酸。碘加到酪氨酸的酚环上，会形成单碘酪氨酸或二碘酪氨酸。如果通过醚键将第二个酚环加到酪氨酸上，则会形成甲状腺原氨酸。一个或两个碘原子可以分别连接到甲状腺原氨酸的两个或两个酚环上，且位于氨基酸残基的间位。T4 是 3,5,3',5'-四碘甲状腺原氨酸，T3_是3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸，也就是说，它的“外环”（没有氨基酸基团）少了一个碘原子。当从“内环”移除一个碘原子时，T ₄会转化为 3,3',5'-三碘甲状腺原氨酸或反向 T ₃ (pT ₃ )。二碘甲状腺原氨酸可以三种形式存在（3',5'-T ₂、3,5-T ₂或 3,3'-T ₂）。当氨基从T ₄或T ₃中分离出来时，分别形成四碘甲状腺乙酸和三碘甲状腺乙酸。甲状腺激素分子空间结构的高度灵活性，由两个甲状腺原氨酸环相对于丙氨酸部分的旋转决定，这在这些激素与血浆和细胞受体结合蛋白的相互作用中起着重要作用。

碘的主要天然来源是海鲜。人体每日最低碘需求量（以碘化物计）约为80微克，但在某些使用碘盐进行预防性使用的地区，碘化物摄入量可达500微克/天。碘化物含量不仅取决于来自胃肠道的碘化物量，还取决于甲状腺的“渗漏”（通常约为100微克/天），以及外周碘甲状腺原氨酸的脱碘作用。

甲状腺能够浓缩血浆中的碘化物。其他组织，例如胃粘膜和唾液腺，也具有类似的能力。碘化物转运至滤泡上皮的过程具有能量依赖性、可饱和性，并与膜钠钾腺苷三磷酸酶（ATPase）对钠的逆向转运协同进行。碘化物转运系统并非严格专一，它会导致许多其他阴离子（高氯酸根、高锝酸根和硫氰酸根）进入细胞，这些阴离子是碘化物在甲状腺中蓄积过程的竞争性抑制剂。

如前所述，除了碘之外，甲状腺激素的成分之一是甲状腺原氨酸，它形成于蛋白质分子——甲状腺球蛋白的深处。甲状腺球蛋白在甲状腺细胞中合成。甲状腺球蛋白占甲状腺总蛋白质含量的75%，占甲状腺任何时刻合成蛋白质总量的50%。

进入细胞的碘化物被氧化并与甲状腺球蛋白分子中的酪氨酸残基共价结合。酪氨酸残基的氧化和碘化均由细胞内的过氧化物酶催化。虽然碘化蛋白质的活性碘形式尚不清楚，但在碘化（即碘有机化过程）发生之前必须形成过氧化氢。过氧化氢很可能是由NADH-细胞色素B或NADP-H-细胞色素C还原酶产生的。甲状腺球蛋白分子中的酪氨酸残基和单碘酪氨酸残基都会发生碘化。该过程受相邻氨基酸的性质以及甲状腺球蛋白的三级构象的影响。过氧化物酶是一种膜结合酶复合物，其辅基由血红素形成。血红素基团是酶发挥活性的必要条件。

氨基酸的碘化先于其缩合，即形成甲状腺原氨酸结构。后者需要氧气存在，可以通过碘酪氨酸的活性代谢物（例如丙酮酸）的中间体形成来实现，然后丙酮酸与甲状腺球蛋白中的碘酪氨酸残基结合。无论缩合的具体机制如何，该反应也由甲状腺过氧化物酶催化。

成熟甲状腺球蛋白的分子量为660,000道尔顿（沉降系数-19）。它似乎具有独特的三级结构，有利于碘酪氨酸残基的缩合。事实上，该蛋白质的酪氨酸含量与其他蛋白质差别不大，酪氨酸残基的碘化可以在任何蛋白质中发生。然而，缩合反应的效率足够高，可能只有在甲状腺球蛋白中才能实现。

天然甲状腺球蛋白中碘氨基酸的含量取决于碘的可用性。正常情况下，每个甲状腺球蛋白分子含有0.5%的碘，其形式为6个单碘酪氨酸(MIT)、4个二碘酪氨酸(DIT)、2个T4_和0.2个T3残基。反_T3和二碘甲状腺原氨酸的含量极低。然而，在碘缺乏的情况下，这些比例会被打乱：MIT/DIT和T3 _/ T4_的比例会升高，这被认为是甲状腺激素合成对碘缺乏的一种主动适应，因为T3的_代谢活性高于_T4。

甲状腺滤泡细胞中甲状腺球蛋白的整个合成过程朝着一个方向：从基底膜到顶端膜，然后进入胶体间隙。游离甲状腺激素的形成及其进入血液的前提是存在一个逆过程。后者包含多个阶段。首先，胶体中的甲状腺球蛋白被顶端膜微绒毛的突起捕获，形成胞饮小泡。它们进入滤泡细胞的细胞质，在那里被称为胶体液滴。反过来，它们与微粒体融合，形成吞噬溶酶体，并作为微粒体的一部分迁移到基底细胞膜。在此过程中，发生甲状腺球蛋白水解，在此过程中形成 T4 和 T3 _。后者从滤泡细胞扩散到血液中。在细胞本身中，T _{4的部分脱碘作用也会随着 T3}的形成而发生。部分碘酪氨酸、碘和少量甲状腺球蛋白也会进入血液。后者对于理解甲状腺自身免疫性疾病的发病机制至关重要，此类疾病的特征是血液中存在抗甲状腺球蛋白抗体。此前的观点认为，此类自身抗体的形成与甲状腺组织损伤和甲状腺球蛋白进入血液有关，而现在已证明甲状腺球蛋白可以正常进入血液。

在甲状腺球蛋白的细胞内蛋白水解过程中，不仅碘甲状腺原氨酸，而且蛋白质中含有的碘酪氨酸也会大量渗入滤泡细胞的细胞质中。然而，与T4_和T3不同_，它们会被微粒体中的酶快速脱碘，形成碘化物。碘化物大部分在甲状腺中被重新利用，但仍有一部分离开细胞进入血液。碘酪氨酸的脱碘作用为甲状腺激素的新合成提供的碘化物比该阴离子从血浆到甲状腺的运输量多2-3倍，因此在维持碘酪氨酸的合成中起着重要作用。

_甲状腺每天产生约 80-100 μg T4。这种化合物在血液中的半衰期为 6-7 天。每天约有 10% 的分泌 T4 在体内分解_。其降解速度与 T3 一样_，取决于它们与血清和组织蛋白的结合情况。在正常情况下，血液中超过 99.95% 的 T4 和超过 99.5% 的 T3与血浆蛋白_结合。后者充当游离甲状腺激素水平的缓冲液，同时也作为其储存场所。血浆的 pH 值和离子组成会影响T4_和T3在各种结合蛋白_{之间的分布。在血浆中，约 80% 的 T4 与甲状腺素结合球蛋白 (TBG)复合}，15% 与甲状腺素结合前白蛋白 (TBPA) 复合，其余与血清白蛋白复合。 TSH 与 90% 的 T3 结合_，而 TSPA 与 5% 的 T3 结合。普遍认为，只有极小部分未与蛋白质结合且能够透过细胞膜扩散的甲状腺激素才具有代谢活性。从绝对值来看，血清_中游离 T4 的含量约为 2 ng%，T3_约为0.2 ng%。然而，最近已获得大量关于与 TSPA 相关的甲状腺激素部分可能具有代谢活性的数据。TSPA 可能是将激素信号从血液传递到细胞的必要介质。

TSH 的分子量为 63,000 道尔顿，是一种在肝脏中合成的糖蛋白。它对 T4 的亲和力_约为对 T3 的 10 倍_。TSH的碳水化合物成分是唾液酸，在激素络合中起着重要作用。雌激素刺激肝脏产生 TSH，而雄激素和大剂量糖皮质激素则会抑制 TSH 的产生。此外，这种蛋白质的产生存在先天性异常，这可能会影响血清中甲状腺激素的总浓度。

TSPA 的分子量为 55,000 道尔顿。这种蛋白质的完整一级结构现已确定。其空间构型决定了通过分子中心的通道的存在，其中有两个相同的结合位点。T4_与其中一个位点的络合会大幅降低另一个位点对激素的亲和力。与 TSH 一样，TSPA 对 T4 的亲和力远高于对 T3 的_亲和力。有趣的是，TSPA 的其他位点能够结合一种与维生素 A 特异性相互作用的小蛋白质（21,000）。这种蛋白质的附着使 TSPA 与 T4 的复合物稳定_。值得注意的是，严重的非甲状腺疾病以及饥饿都会导致血清中 TSPA 水平迅速显著下降。

在所有列出的蛋白质中，血清白蛋白对甲状腺激素的亲和力最低。由于血清白蛋白通常与血清中甲状腺激素总量的结合量不超过5%，因此其水平的变化对血清中甲状腺激素浓度的影响非常微弱。

如上所述，激素与血清蛋白结合不仅可以抑制 T3_和T4的生物学作用_，还可以显著减缓它们的降解速度。高达 80% 的 T4通过单脱碘_代谢。在 5' 位分裂出一个碘原子时，会形成 T3，它具有更高的生物活性；而在 5 位分裂出碘时，会形成 pT3 _，它的生物活性极小。T4_在某个位置的单脱碘并不是一个随机过程，而是由许多因素调控的。然而，通常两个位置的脱碘通常以相同的速率发生。少量的 T4_会进行脱氨基和脱羧，形成四碘甲状腺乙酸，并与硫酸和葡萄糖醛酸结合（在肝脏中），随后结合物随胆汁排出。

甲状腺外的T ₄单脱碘化是体内T ₃的主要来源。这一过程提供了每天所形成的20-30 μg T ₃中的近 80%。因此，甲状腺分泌的 T _{3不超过其每日需求量的 20%。T4}在甲状腺外形成 T3是由 T ₄ -5'-脱碘酶催化的。该酶位于细胞微粒体中，需要还原的巯基作为辅因子。人们认为 T ₄到 T3 的转化主要发生在肝脏和肾脏组织中。T _{3与血清蛋白的结合比 T4}少，因此降解更快。它在血液中的半衰期约为 30 小时。它主要转化为 3,3'-T ₂和 3,5-T ₂；还会形成少量三碘甲腺乙酸和三碘甲腺丙酸，以及与硫酸和葡萄糖醛酸的结合物。所有这些化合物几乎都缺乏生物活性。各种二碘甲腺原氨酸随后转化为单碘甲腺原氨酸，最终转化为游离甲腺原氨酸，在尿液中排出。

健康人血清中各种碘甲状腺原氨酸的浓度为，μg%：T4-5-11 _； ng%：T3-75-200 _，四碘甲状腺乙酸-100-150，pT3-20-60，3，3' T2-4-20，3，5 T2-2-10 ，三碘甲状腺乙酸-5-15，3'，5'-T2-2-10，3 _-T，-2.5。