甲状腺激素的生理效应及其作用机制

甲状腺激素作用范围广泛，但其对细胞核的影响最大。它们可以直接影响线粒体以及细胞膜中发生的进程。

对于哺乳动物和人类来说，甲状腺激素对于中枢神经系统的发育和整个生物体的生长尤为重要。

人们早已知道这些激素对整个生物体以及单个组织和亚细胞部分的耗氧率（产热效应）具有刺激作用。T4_和T3的生理产热效应机制中，其重要作用_在于刺激一些酶蛋白的合成，这些酶蛋白在其功能过程中利用三磷酸腺苷 (ATP) 的能量，例如，对乌巴因敏感的膜钠-钾-ATP 酶，它可以防止钠离子在细胞内积累。甲状腺激素与肾上腺素和胰岛素结合，能够直接增加细胞对钙的吸收，增加细胞内环磷酸腺苷 (cAMP) 的浓度，以及氨基酸和糖通过细胞膜的运输。

甲状腺激素在调节心血管系统中发挥着特殊作用。甲状腺毒症中的心动过速和甲状腺功能减退中的心动过缓是甲状腺状态紊乱的典型症状。长期以来，这些（以及许多其他）甲状腺疾病的症状一直被归因于甲状腺激素作用下交感神经紧张的增强。然而，现已证明，体内甲状腺激素水平过高会导致肾上腺中肾上腺素和去甲肾上腺素的合成减少，以及血液中儿茶酚胺浓度的降低。在甲状腺功能减退症中，儿茶酚胺的浓度会升高。关于体内甲状腺激素水平过高时儿茶酚胺降解减慢的数据也尚未得到证实。最有可能的原因是，由于甲状腺激素直接（不通过肾上腺素能机制）作用于组织，组织对儿茶酚胺和副交感神经介质的敏感性发生了变化。事实上，在甲状腺功能减退症中，许多组织（包括心脏）中的β-肾上腺素受体数量有所增加。

甲状腺激素渗透细胞的机制尚未得到充分研究。无论是被动扩散还是主动运输，这些激素都能相当迅速地渗透到靶细胞中。T3_和T4的结合位点不仅_存在于细胞质、线粒体和细胞核中，也存在于细胞膜上；然而，细胞核染色质中包含最符合激素受体标准的位点。相应蛋白质对各种 T4 类似物的亲和力_通常与后者的生物活性成正比。在某些情况下，这些位点的占据程度与细胞对激素的反应强度成正比。甲状腺激素（主要是 T3）在细胞核中的结合是通过非组蛋白染色质蛋白完成的，这些蛋白溶解后的分子量约为 50,000 道尔顿。甲状腺激素的核作用可能不需要事先与细胞溶质蛋白相互作用，这与类固醇激素的情况不同。核受体的浓度通常在已知对甲状腺激素敏感的组织（垂体前叶、肝脏）中特别高，而在脾脏和睾丸中浓度非常低，据报道这些组织对_T4和_T3没有反应。

甲状腺激素与染色质受体相互作用后，RNA聚合酶活性迅速增加，高分子RNA的形成也随之增加。研究表明，除了对基因组的普遍影响外，T3还能选择性地刺激编码特定蛋白质的RNA合成，例如肝脏中的α2-巨球蛋白、垂体后叶细胞中的生长激素，以及可能的线粒体酶α-甘油磷酸脱氢酶和细胞质苹果酸酶。在激素的生理浓度下，超过90%的核受体与T3结合_{，而T4则以极少量的形式与受体形成复合物。这证明了T4是激素原，而T3是}真正的甲状腺激素的观点是正确的。

分泌调节。T4_和T3_可能不仅取决于垂体促甲状腺激素 (TSH)，还取决于其他因素，尤其是碘浓度。然而，甲状腺活性的主要调节器仍然是 TSH，其分泌受双重调控：下丘脑促甲状腺激素释放激素 (TRH) 和外周甲状腺激素。当外周甲状腺激素浓度升高时，TSH 对 TRH 的反应会受到抑制。TSH 的分泌不仅受 T3_和T4的抑制_，还受下丘脑因子——生长抑素和多巴胺的抑制。所有这些因素的相互作用决定了甲状腺功能根据身体不断变化的需求进行非常精细的生理调节。

TSH是一种分子量为28,000道尔顿的糖肽。它由两条肽链（亚基）通过非共价键连接而成，含有15%的碳水化合物；TSH的α亚基与其他多肽激素（LH、FSH、人绒毛膜促性腺激素）的α亚基并无区别。TSH的生物活性和特异性取决于其β亚基，β亚基由垂体促甲状腺激素细胞单独合成，随后与α亚基结合。由于促甲状腺激素细胞中的分泌颗粒主要包含最终形成的激素，因此这种相互作用在合成后会相当迅速地发生。然而，在TRH的作用下，少量的单个亚基会以非平衡比例释放。

垂体促甲状腺激素 (TSH) 的分泌对血清 T4 和 T3 浓度的变化非常敏感。即使该浓度降低或升高 15-20%，也会导致 TSH 分泌及其对外源性 TRH 的反应发生相应的变化。垂体中的 T4-5 脱碘酶活性_特别高，_因此血清 T4_{比其他器官更活跃地转化}为 T3 。这可能就是为什么在严重的非甲状腺疾病中记录的 T3 水平下降_{（同时血清中}T4 浓度保持正常）很少导致 TSH 分泌增加的原因。甲状腺激素会减少垂体中的 TRH 受体数量，而其对 TSH 分泌的抑制作用只能被蛋白质合成抑制剂部分阻断。在达到血清_中T4和T3的最高浓度后很长一段时间，TSH 分泌才会受到最大抑制。相反，甲状腺切除术后甲状腺激素水平急剧下降，导致基础TSH分泌及其对TRH的反应要几个月甚至更久才能恢复。在评估接受甲状腺疾病治疗的患者的垂体-甲状腺轴状态时，应考虑到这一点。

促甲状腺激素释放激素（TRH）是下丘脑促甲状腺激素（TSH）分泌的刺激物，其浓度最高集中在正中隆起和弓状核中。然而，它也存在于大脑的其他区域，以及胃肠道和胰岛中，其功能研究甚少。与其他肽类激素一样，TRH与垂体后叶细胞膜受体相互作用。垂体后叶细胞的数量不仅在甲状腺激素的影响下减少，而且在TRH自身水平升高（“下调”）时也会减少。外源性TRH不仅刺激TSH的分泌，还会刺激催乳素的分泌，在某些肢端肥大症和慢性肝肾功能障碍患者中，还会刺激生长激素的产生。然而，TRH在这些激素分泌的生理调节中的作用尚未确定。外源性TRH在人体血清中的半衰期很短——4-5分钟。甲状腺激素可能不会影响其分泌，但其调节问题实际上仍未得到研究。

除了上述生长抑素和多巴胺对TSH分泌的抑制作用外，多种类固醇激素也参与调节TSH分泌。因此，雌激素和口服避孕药会增强TSH对TRH的反应（可能是由于垂体前叶细胞膜上TRH受体的数量增加所致），并限制多巴胺能药物和甲状腺激素的抑制作用。药理剂量的糖皮质激素会降低TSH的基础分泌量、其对TRH的反应以及晚间水平的升高。然而，所有这些TSH分泌调节剂的生理意义尚不清楚。

因此，在甲状腺功能调节系统中，垂体前叶的促甲状腺细胞占据着核心位置，分泌促甲状腺激素（TSH）。促甲状腺激素控制着甲状腺实质的大部分代谢过程。其主要的急性效应包括刺激甲状腺激素的产生和分泌，而慢性效应则包括甲状腺的肥大和增生。

甲状腺细胞膜表面存在促甲状腺激素 (TSH) α 亚基的特异性受体。促甲状腺激素与这些受体相互作用后，会展开多肽激素的大致标准反应序列。激素-受体复合物激活位于细胞膜内表面的腺苷酸环化酶。与鸟嘌呤核苷酸结合的蛋白质很可能在激素-受体复合物与酶的相互作用中起偶联作用。决定受体对环化酶刺激作用的因素可能是激素的 β 亚基。TSH 的许多作用似乎是由腺苷酸环化酶作用下 ATP 形成 cAMP 介导的。尽管再次注射的 TSH 会继续与甲状腺细胞受体结合，但甲状腺在一定时期内对重复注射 TSH 具有耐受性。这种 cAMP 对 TSH 反应的自身调节机制尚不清楚。

在促甲状腺激素（TSH）作用下形成的cAMP在胞质溶胶中与蛋白激酶的cAMP结合亚基相互作用，导致其与催化亚基分离并被活化，即导致多种蛋白质底物发生磷酸化，从而改变其活性，进而影响整个细胞的代谢。甲状腺还含有磷蛋白磷酸酶，可以恢复相应蛋白质的状态。TSH的慢性作用会导致甲状腺上皮的体积和高度增加；随后滤泡细胞的数量也会增加，这导致它们突出到胶体间隙中。在甲状腺细胞培养中，TSH促进微滤泡结构的形成。

TSH最初会降低甲状腺的碘浓缩能力，这可能是由于cAMP介导的膜通透性增加伴随膜去极化所致。然而，TSH的慢性作用会急剧增加碘的吸收，这显然受到载体分子合成增加的间接影响。大剂量的碘不仅会抑制后者的运输和组织，还会降低cAMP对TSH的反应，尽管它们不会改变TSH对甲状腺蛋白质合成的影响。

TSH直接刺激甲状腺球蛋白的合成和碘化。在TSH的作用下，甲状腺的耗氧量迅速增加，这可能与其说是与氧化酶活性的增加有关，不如说是与腺嘌呤二磷酸（ADP）的利用率的提高有关。TSH会增加甲状腺组织中吡啶核苷酸的总含量，加速组织中磷脂的循环和合成，并增加磷脂酶A1的活性，从而影响前列腺素前体——花生四烯酸的含量。

儿茶酚胺刺激甲状腺腺苷酸环化酶和蛋白激酶的活性，但其特异性作用（刺激胶体液滴的形成以及T4_和T3的分泌_）仅在TSH水平降低的背景下才能清晰地体现出来。除了作用于甲状腺细胞外，儿茶酚胺还会影响甲状腺的血流，并改变外周甲状腺激素的代谢，进而影响其分泌功能。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]