急性淋巴细胞白血病复发

儿童急性淋巴细胞白血病的治疗只有在复发治疗效果显著改善后才能取得胜利。与原发性急性淋巴细胞白血病的治疗效果相比，复发性急性淋巴细胞白血病患儿的生存率仍然较低，五年生存率不超过35-40%。复发率的提高直接取决于联合化疗新方法的研发、骨髓移植方案的改进等。复发的病例类型包括：孤立性复发和混合性复发、骨髓复发和髓外复发（伴有中枢神经系统损伤、睾丸复发、其他器官浸润）、极早期复发（确诊后6个月内）、早期复发（确诊后18个月内）和晚期复发（确诊后18个月内）。与原发性急性淋巴细胞白血病的治疗不同，全球范围内复发性化疗的经验极其有限。很少有文献分析过50-100例以下的患者群体。唯一的例外是德国 BFM 小组于 1983 年开始的一系列研究。截至 1997 年 3 月，这些研究分析了超过一千名急性淋巴细胞白血病首次复发患者的治疗结果。仅根据复发的部位将患者分为不同风险组。复发治疗的化疗方案是参考在治疗原发性急性淋巴细胞白血病患者过程中获得的知识（根据 ALL-BFM 系列方案和其他国际方案）以及参考全球肿瘤强化化疗的经验而制定的。治疗基于使用两种不同的高剂量细胞抑制剂组合 - 治疗元素（区块），从一个治疗开始到另一个治疗开始以 2-3 周的间隔交替进行。每个化疗区块包括高剂量甲氨蝶呤 (HD MTX) 和 4-5 种其他化疗药物（称为 R1 和 R2 治疗元素）。 ALL-REZ-BFM-90试验增加了新的R治疗元素（高剂量阿糖胞苷）。这些研究的结果已经发表。以下是其主要发现。

• 决定急性淋巴细胞白血病首次复发预后的最重要因素是复发相对于初次诊断和维持治疗结束的时间点（极早期、早期和晚期复发）、定位（孤立骨髓、髓外和混合）和白血病细胞的免疫表型。
• 根据发生时间，晚期复发的 10 年生存率为 38%，早期复发的 10 年生存率为 17%，极早期复发的 10%。
• 根据部位不同，髓外复发的 10 年生存率为 44%，联合复发的 10 年生存率为 34%，孤立骨髓复发的 10 年生存率为 15%。
• 复发性T细胞急性淋巴细胞白血病的长期生存率为9%，而复发性具有任何其他免疫表型的急性淋巴细胞白血病的长期生存率为26%。
• 使用不同方案的高剂量甲氨蝶呤（1 g/ ^m2，持续 36 小时和 5 g/m2，^持续24 小时）时，治疗结果没有差异。
• ALL-REZ-BFM-90 研究中引入治疗元素 R（高剂量阿糖胞苷）并没有改善治疗结果。
• 对于孤立的晚期骨髓复发，预防性颅脑照射可显著提高生存率 20-25%。

ALL-REZ-BFM-90 研究首次可靠地证明了化疗强度的影响，即化疗间隔时间（根据方案，一个疗程开始与下一个疗程开始之间的间隔时间不应超过 21 天）。66 例患者，如果第一个疗程与第二个疗程间隔时间少于 21 天，生存率为 40%；65 例患者，如果间隔时间超过 25 天，生存率为 20%。因此，化疗强度不仅取决于剂量调整，还取决于疗程的密度。

对接受 ALL-REZ-BFM-83 和 ALL-REZ-BFM-90 方案治疗的 1,000 多名患者的治疗结果进行多变量分析表明，风险组分层以及相应的治疗方案应进行修订。可以确定一小部分预后良好的患者（新 ALL-REZ-BFM-95 研究中为 S 组）。这些患者为晚期孤立性髓外复发患者，占所有首次 ALL 复发患者的 5-6%（1,188 例中有 60 例）。该组的生存率为 77%。约 15%（1,188 例中有 175 例）为预后不良组患者，为早期孤立性骨髓复发患者（S 组₃）。需要将他们与一组预后特别差的患者区分开来：具有非常早期骨髓（孤立性和混合性）复发和T 细胞白血病骨髓复发的患者（占所有患者的 25% - 1188 名患者中的 301 名）。这就是 S _4组。S3组和 S ₄组的存活率仅为 1-4%。尽管两组的治疗结果同样不佳，但在缓解率和诱导期内治疗引起的死亡率方面，它们之间存在显著差异。如果说 S ₃组中80% 的患者获得缓解，那么 S _{4组中只有 50% 获得缓解。除了难治性病例和复发率高之外，与 S3}组不同， S ₄组中许多患者死于治疗药物的毒性作用。同时，S组患者的低生存率与高复发率和第二次缓解持续时间短（很少超过8个月）相关。S2组患者数量最多，其预后中等_。这些患者包括晚期孤立性骨髓复发和混合性骨髓复发、早期髓外复发以及T细胞白血病髓外复发（1188例患者中有652例，占所有患者的55%）。该组患者的平均生存率为36%（30%至50%）。

这种风险分层是ALL-REZ-BFM-95方案的基础。本研究针对S ₃组和S ₄组患者的主要治疗思路是在诱导期内加大化疗的强度，并通过降低细胞抑制剂的总剂量负荷来降低毒性。为此，前两个治疗要素R ₁和R ₂被强度较低的F1和F2区段取代，治疗要素R3被 排除。对于预后特别不良的患者（S4组），治疗方案_也发生了变化。其本质是尝试使用新的细胞抑制剂测试组合（包括伊达比星和噻替哌）来克服肿瘤细胞的耐药性。对于这些患者，完全排除大剂量强化化疗。每个治疗方案结束后是否继续化疗的合理性，需根据具体情况进行个体化决策。

治疗急性淋巴细胞白血病复发的新方法（骨髓移植、免疫治疗等）正在开发中。BFM 小组的研究表明，治疗儿童晚期复发的最佳方法是联合化疗。骨髓移植最适合早期（极早期）或反复复发的患者，前提是肿瘤对治疗敏感，因为联合化疗治疗晚期复发的良好效果优于骨髓移植预处理方案的毒性。

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