红斑狼疮和狼疮肾炎 - 治疗

红斑狼疮和狼疮性肾炎的治疗取决于疾病的活动性、肾炎的临床和形态学类型。肾活检对于明确形态学改变的特征，从而选择合适的治疗方法以及评估疾病的预后至关重要。狼疮性肾炎的治疗应与疾病的活动性相适应：疾病的活动性越高，临床和形态学症状越严重，应越早采取积极治疗措施。过去20年来，由于复杂的治疗方案（主要包括两类药物）的发展，狼疮性肾炎的治疗取得了显著进展。

• 糖皮质激素。
  • 静脉注射“冲击剂量”的甲基泼尼松龙或泼尼松龙（糖皮质激素冲击疗法）可促进高活动性患者的更快起效，并缩短高剂量口服给药的持续时间，从而降低发生不良反应的风险。对于肾病综合征、肾功能快速恶化，或尤其合并肾病综合征的患者，在疾病初期进行冲击疗法是合理的。
  • 冲击治疗后，为了达到稳定的疗效，需要继续口服糖皮质激素，剂量为0.5-1.0 mg/kg。然而，长期使用糖皮质激素会导致严重的、有时甚至危及生命的并发症。
  • 伴随的严重动脉高血压不被视为使用糖皮质激素的禁忌症，因为在大多数情况下，它是过程活动的反映，并在疾病缓解期间消失。
• 细胞抑制剂是狼疮性肾炎中第二类有致病机制依据的药物。主要处方为烷化剂（环磷酰胺，氯丁酸较少见）和抗代谢药（硫唑嘌呤）。霉酚酸酯近年来使用日益增多。
  • 在细胞抑制剂中，环磷酰胺是首选，其给药方式为口服或静脉注射（冲击疗法）。环磷酰胺疗法适用于活动性狼疮性肾炎，尤其适用于进展迅速且形态学体征为IV级的狼疮性肾炎。
  • 硫唑嘌呤通常用于治疗缓慢进展型疾病和维持治疗。
  • 霉酚酸酯是一种选择性细胞抑制剂，其临床效果与硫唑嘌呤相似；该药物作为硫唑嘌呤和环磷酰胺的替代品，用于治疗活动性狼疮性肾炎。
  • 环孢素A的临床疗效优于糖皮质激素，因为它能够通过阻断T辅助细胞来抑制白细胞介素-2的产生。然而，它对天然DNA抗体合成的影响却微乎其微。这一因素以及其肾毒性限制了其在急性狼疮治疗中的应用。环孢素A可用于治疗进展缓慢、无严重动脉高血压和明显肾组织硬化的狼疮性肾炎，也可用于维持治疗，以减少糖皮质激素的剂量，并减少重度肾病综合征患者的蛋白尿。
• 静脉注射γ球蛋白的理论基础被认为是抗独特型抗体导致抗独特型结构改变。这类药物仅用于对常规免疫抑制疗法有抵抗力的病例。然而，病情好转后，常常会出现复发，肾病综合征患者会出现短暂性肾功能恶化，有时是由于葡萄糖的渗透作用所致。

有时，抗凝剂也用于狼疮性肾炎的综合治疗。氨基喹啉类药物用于抑制狼疮性肾炎的活动性，但效果不佳，且仅用于治疗系统性红斑狼疮的周围型。非甾体抗炎药（NSAIDs）仍可用于治疗该疾病的肾外表现，但不用于治疗狼疮性肾炎，因为这些药物可能导致肾小球滤过率降低。在体外治疗方法中，血浆置换仍然具有重要意义。

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狼疮性肾炎的现代治疗

狼疮性肾炎的现代治疗（包括初发和加重期）包括一段强化免疫抑制治疗（诱导治疗）以及随后的长期低强度维持治疗。诱导治疗的目的是通过控制疾病的免疫活性来减缓损害的发展，恢复肾功能并诱导狼疮性肾炎缓解。为了巩固缓解并预防疾病加重，维持治疗通常采用并发症风险较低的药物或治疗方案。

活动性狼疮性肾炎的诱导治疗包括糖皮质激素和环磷酰胺联合冲击疗法；维持治疗可以继续使用较小剂量、较长间隔的环磷酰胺冲击疗法，或用硫唑嘌呤或霉酚酸酯替代后者。增生性狼疮性肾炎诱导治疗的疗效标准是血尿、白细胞尿和尿沉渣中细胞管型数量的减少，血液中肌酐浓度的降低或至少稳定（对于肾脏组织形态学发生不可逆改变的患者，血液中肌酐含量可能无法恢复正常），以及蛋白尿的减少。然而，蛋白排泄量的最大下降时间明显长于尿沉渣“活性”的降低，甚至肾功能的改善。狼疮性肾炎的缓解定义为尿沉渣“非活动性”；血肌酐浓度不超过1.4mg/dL且每日蛋白尿不超过330mg。

狼疮性肾炎除免疫抑制治疗外，还可进行肾脏保护治疗，以降低保留的肾小球内高血压导致的肾炎非免疫性进展的风险。

• 为此，医生会开出血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂和血管紧张素 II 受体阻滞剂，它们除了具有抗高血压作用外，还具有抗蛋白尿作用。
• 肾脏保护的另一种方法是控制高脂血症（其发展与肾病综合征和/或抗磷脂抗体的存在有关），对此需要开降脂药物。

狼疮性肾炎的治疗，尤其是其活动性治疗，涉及免疫抑制疗法。

• 对于快速进展型狼疮性肾炎的治疗，其预后不良，取决于及时实施
  最大限度积极的治疗，以冲击疗法形式的环磷酰胺被认为是首选药物。
  • 药物剂量为15-20mg/kg体重，根据血液和SCF中的肌酐浓度进行调整（如果血液中的肌酐含量为350μmol/l或更多，而SCF为50ml/min或更少，则剂量应减少2倍），间隔3-4周，与糖皮质激素联合治疗。环磷酰胺冲击治疗应连续进行至少6个月（每月一次冲击治疗），然后 - 根据临床和实验室参数的动态：肾功能完全恢复和泌尿系统综合症的轻微表现（无血尿），可以减少环磷酰胺的剂量并增加冲击治疗的间隔（2个月后，然后3个月后），然后完全停药。
  • 首次环磷酰胺冲击治疗宜与甲基泼尼松龙冲击治疗（1g，持续3天）联合使用，同时给予泼尼松龙口服，剂量为1mg/kg/d。当需要迅速减少口服糖皮质激素剂量（因并发症）且过程活动性仍然较高时，可重复甲基泼尼松龙冲击治疗。静脉注射甲基泼尼松龙后，可显著减少口服泼尼松龙的剂量。泼尼松龙应继续口服，每日剂量为1mg/kg体重，持续6-8周，6个月内逐渐减量至20-30mg/d，随后6个月内减量至维持剂量5-10mg/d，服用2-3年，有时5年甚至终身。通常，对于快速进展的狼疮性肾炎，采用这种疗法可在 1.5-2 年内实现临床和实验室缓解。
  • 如果肾衰竭进展迅速，可进行血浆置换（每周3次，持续1-3周，或每2-3周1次，共6-8次），最好以15-20毫克/公斤体重的剂量用足量的新鲜冰冻血浆替换已移除的血浆。血浆置换用于清除循环中的免疫反应物，但对于其在狼疮性肾炎中的应用是否合适，尚无共识。
  • 必要时，应联合血液透析治疗并给予免疫抑制治疗。如果发现弥漫性血管内凝血（DIC）综合征的临床和实验室体征，则应输注新鲜冰冻血浆（或血浆置换），并联合使用抗凝剂（肝素）、抗血小板药物、蛋白水解抑制剂和血液流变调节剂。必须使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）来纠正动脉高血压。
• 对于伴有肾病综合征或活动性泌尿系统综合征的缓慢进展型狼疮性肾炎，任何形态学变异都是可能的。
  • 弥漫性或局灶性狼疮性肾炎和系膜毛细血管性肾小球肾炎的治疗方法应与快速进展性狼疮性肾炎一样积极，因为如果治疗不充分，该疾病可能发展为肾衰竭。
  • 对于其他形态变异型（膜型和系膜增生型），免疫抑制方案可采用更温和的方案：治疗开始时采用甲基泼尼松龙和环磷酰胺联合冲击治疗，随后给予泼尼松龙（0.5 mg/kg/d），并联合环磷酰胺冲击治疗，或泼尼松龙（50-60 mg/d）+环磷酰胺（100-150 mg/d），口服，持续2-3个月。之后将泼尼松龙的每日剂量减至20-30 mg，环磷酰胺的每日剂量减至100-50 mg（或以相同剂量的硫唑嘌呤代替），持续治疗直至病情缓解。
  • 若未通过形态学确诊狼疮性肾炎，积极治疗的指征包括：肾病综合征、重度红细胞尿、动脉高血压以及肾功能障碍的体征。对于伴有少量红细胞尿的孤立性蛋白尿，可采用低剂量积极治疗（泼尼松龙单药治疗，剂量为50-60 mg/d），但对于难治性尿综合征（持续超过8周），应联合使用细胞生长抑制剂。

皮质类固醇和细胞抑制剂的减量应非常缓慢（比布赖特肾炎减量慢得多）。任何病例达到缓解后，都需要长期维持治疗。无论疾病的临床和形态学表现如何，停止免疫抑制治疗的指征均为：肾炎活动性体征消失（蛋白尿不超过0.5 g/d，无红细胞尿），且至少2年未出现疾病活动的血清学体征。

狼疮性肾炎的肾脏替代疗法

目前，仅有10-15%的狼疮性肾炎患者会发展为终末期肾衰竭。一旦发生，就需要进行肾脏替代疗法——透析或肾移植。

约30-35%的狼疮性肾炎患者在发展为终末期肾衰竭后，系统性红斑狼疮可得到缓解。然而，与慢性肾小球肾炎不同，终末期狼疮性肾炎的一个特点是，尽管已出现肾硬化，但在某些情况下，狼疮活动仍持续存在，表现为肾外症状（或单独的实验室检查异常，通常持续存在于约30%的血液透析患者中），这使得患者需要在血液透析的背景下继续进行免疫抑制治疗。接受透析的狼疮性肾炎患者的生存率与其他疾病患者的生存率相当，为70%至90%（5年生存率）。透析治疗的类型（血液透析或腹膜透析）不会影响生存率。

肾移植适用于临床症状已发展至尿毒症的患者，且必须排除活动性系统性红斑狼疮的征兆。移植结果与其他患者群体相当。