骨关节炎的治疗：软骨保护剂

硫酸氨基葡萄糖

作为关节软骨的天然成分，硫酸氨基葡萄糖（天然氨基单糖葡萄糖的硫酸化衍生物）早在20多年前就被首次用于刺激骨关节炎患者的修复过程。硫酸氨基葡萄糖口服时生物利用度高，其药代动力学特征有利于治疗骨关节炎，包括对关节软骨的亲和性。在体内条件下，葡萄糖由软骨细胞在谷氨酰胺存在下从葡萄糖合成。然后，葡萄糖被软骨细胞利用，合成糖胺聚糖和蛋白聚糖。

葡萄糖胺在关节软骨发生的生化过程中起着重要作用，因为它形成了滑液和软骨基质中主要糖胺聚糖的多糖链。

硫酸葡萄糖胺的药效学作用

行动	研究数据
合成代谢	葡萄糖胺是合成糖胺聚糖和蛋白聚糖的必需底物 （Vidal at Plana RR et al. 1978） 刺激人类软骨细胞培养物合成蛋白多糖（Bassleer C. et al., 1998） 增加人类软骨细胞中蛋白多糖基因的表达（Piperno M. et al., 2000）
抗分解代谢	抑制基质溶解酶、胶原酶、磷脂酶A2和聚集激酶等分解代谢酶的作用（Jimenez SA et al., 1997; Sandy JD et al., 1998; Dodge GR et al., 1999; Piperno M. et al., 2000） 促进软骨细胞粘附于纤连蛋白（Piperno M. et al., 1998）
消炎（药	抑制超氧化物自由基的形成（Setnikar I. et al.，1991） 抑制溶酶体酶的活性（Setnikar I. et al.，1991） 抑制诱导的 MO 合成 (Shikman AR et al., 1999) 降低滑液中的 IL-1R 水平（Pelletier JP 等人，1999 年） 不抑制前列腺素合成（Setnikar I. et al., 1991）

在一项对照研究中，W Noack 等人（1994 年）发现，以 1500 毫克/天的剂量（n=126）进行为期四周的硫酸氨基葡萄糖治疗，其疗效显著优于安慰剂（n=126）。治疗效果在两周后显现，并且在随后的两周内，骨关节炎症状持续减轻。主组与安慰剂组的副作用数量在统计学上并无差异。

H. Muller-Fasbender 等人（1994 年）在一项随机双盲安慰剂对照研究中发现，对于膝关节骨关节炎患者，使用 1500 毫克/天（n=100）剂量的硫酸氨基葡萄糖进行四周治疗，其疗效与使用 1200 毫克/天（n=99）剂量的布洛芬治疗相当。硫酸氨基葡萄糖的起效速度（治疗开始后两周）不如布洛芬，但安全性明显优于布洛芬（硫酸氨基葡萄糖组副作用发生率为 6%，布洛芬组为 35%；p<0.001）。使用硫酸氨基葡萄糖的患者中，有 1% 的患者提前停止治疗，而使用布洛芬治疗的患者中，有 7% 的患者提前停止治疗（p=0.035）。

一项随机双盲研究证明，对患有膝关节骨性关节炎的患者进行为期六周的肌肉注射该药物（n ^{5 = 79，每周 2 次，每次 400 毫克）的治疗也比安慰剂（n = 76）更有效。}

GX Qui 等人（1998）的研究旨在比较硫酸氨基葡萄糖和布洛芬对膝关节骨关节炎（OA）症状的影响。研究期间，88 例患者接受 1500 毫克/天剂量的硫酸氨基葡萄糖治疗，90 例患者接受 1200 毫克/天剂量的布洛芬治疗，疗程结束后进行为期 2 周的观察。结果发现，硫酸氨基葡萄糖的疗效与布洛芬相当，且疗效在硫酸氨基葡萄糖治疗结束后仍能维持 2 周。

JY Reginster 等人 (2001) 研究了 1500 毫克/天剂量的硫酸氨基葡萄糖（n=106）对膝关节病患者关节结构变化和骨关节炎症状进展的影响，并与安慰剂组（n=106）进行了比较，比较了三年治疗后的影响。安慰剂组观察到关节间隙狭窄平均每年进展 0.1 毫米，而硫酸氨基葡萄糖治疗组患者关节间隙狭窄未见进展。因此，三年疗程结束时，硫酸氨基葡萄糖治疗组患者的平均关节间隙高度和最小关节间隙高度显著高于安慰剂组（p 值分别为 0.043 和 0.003）。

短期对照临床试验中，平均15%的患者在使用硫酸氨基葡萄糖治疗期间出现副作用；安慰剂组的副作用发生率大致相同。硫酸氨基葡萄糖治疗的副作用通常短暂且轻微，表现为胃部不适和疼痛、便秘、腹泻、胀气、恶心。过敏反应（皮疹瘙痒、红斑）罕见，头痛、视力障碍和脱发也极为罕见。

硫酸软骨素

硫酸软骨素是一种位于关节软骨细胞外基质的糖胺聚糖。药代动力学研究表明，口服时吸收良好，并在滑液中浓度较高。体外研究表明，硫酸软骨素具有抗炎活性，主要作用于炎症的细胞成分，刺激透明质酸和蛋白聚糖的合成，并抑制蛋白水解酶的作用。

V. Mazieres 等人 (1996) 在一项随机安慰剂对照双盲研究中，研究了硫酸软骨素对 120 名膝关节和髋关节骨关节炎患者的疗效和耐受性。患者服用硫酸软骨素或安慰剂 3 个月，每日 4 粒胶囊，随后进行 2 个月的观察期，在此期间评估远程结果。疗效的主要标准是需要非甾体抗炎药 (NSAID) 的量，以双氯芬酸当量 (mg) 表示。完成 3 个月的治疗后，服用硫酸软骨素的患者所需的 NSAID 量明显少于接受安慰剂的患者，并且在观察期内，NSAID 的平均每日剂量持续减少。次要疗效标准（VAS、Lequesne 指数、医生和患者对疗效的总体评估）的分析也表明，研究药物在统计学上优于安慰剂。硫酸软骨素的耐受性与安慰剂相当 - 对照组中有 7 名患者出现副作用（胃痛、便秘、腹泻、眼睑水肿），对照组中有 10 名患者出现副作用（胃痛、恶心、腹泻、嗜睡、口腔黏膜干燥）。

另一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究比较了两种硫酸软骨素给药方案（1200 mg/天，一次或分三次给药）对膝骨关节炎患者（Kellgren 和 Lawrence I-III 期）的疗效和耐受性。硫酸软骨素组患者的 Lequesne 指数和 VAS 评分显著下降（p<0.01），而安慰剂组仅有 VAS 评分出现显著正向变化（p<0.05），Lequesne 指数下降趋势不显著（p>0.05）。硫酸软骨素的耐受性令人满意，与安慰剂的耐受性相当（83 名接受硫酸软骨素治疗的患者中有 16 名出现副作用，44 名接受安慰剂治疗的患者中有 12 名出现副作用）。

L. Bucsi 和 G. Poor (1998) 在其发表的论文中总结了一项为期 6 个月的随机双盲安慰剂对照研究的结果，该研究在两个中心开展，探讨了 80 名膝关节骨关节炎患者（根据 Kellgren 和 Lawrence 的分期为 I-III 期）服用 800 mg/天硫酸软骨素的疗效和耐受性。VAS 数据显示，在整个研究过程中，硫酸软骨素组的疼痛严重程度缓慢下降（1 个月后下降 23%，3 个月后下降 36%，治疗结束时下降 43%），而安慰剂组的指标下降并不显著（1 个月后下降 12%，3 个月后下降 7%，研究结束时下降 3%）。Lequesne 指数也观察到了类似的动态变化。硫酸软骨素和安慰剂的耐受性相同。

D. Uebelhart 等人（1998）在一项先导性随机双盲安慰剂对照研究中，探讨了硫酸软骨素（800 毫克/天，持续一年）对 42 例膝关节骨关节炎患者进展的影响。对治疗前后膝关节 X 光片进行数字自动分析显示，接受硫酸软骨素治疗的患者膝关节 TFO 内侧区域关节间隙高度趋于稳定，而安慰剂组患者的关节间隙明显变窄。

在乌克兰，一种名为Structum（法国皮埃尔·法布尔制药公司）的此类药物已注册。该产品含有从鸟类软骨组织中提取的硫酸软骨素（两种异构体：4-硫酸软骨素和6-硫酸软骨素）。大量研究证明，Structum能够抑制软骨的分解代谢过程：它能够抑制基质金属蛋白酶（胶原酶和聚集酶）的合成，抑制软骨细胞凋亡，抑制胶原蛋白抗体的合成，并激活合成代谢过程：它能够促进体外蛋白聚糖和胶原蛋白的合成，刺激透明质酸的合成。所有这些数据都表明硫酸软骨素具有潜在的“软骨修饰”作用。

Structum 可恢复软骨基质的机械完整性和弹性，并充当关节面的润滑剂。临床上，其表现为关节活动度显著改善，疼痛症状的严重程度有效降低，以及对非甾体抗炎药（NSAID）的需求减少。

每日剂量为1克（每日2次，每次1粒胶囊）。建议初始疗程为6个月，以达到稳定的治疗效果，后效持续时间为3至5个月。

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透明质酸及透明质酸钠制剂

透明质酸和透明质酸钠制剂是缓释抗关节炎药物，含有透明质酸或其钠盐——一种多糖，是关节软骨的天然成分。透明质酸是参与关节软骨营养的天然因子。

透明质酸及其钠盐已成为许多骨关节炎患者研究的主题，其中用于关节内给药的 NSAID 或 GCS 被用作参考药物。

比较透明质酸和甲基泼尼松龙在骨关节炎患者关节内注射的效果，结果显示两者在控制骨关节炎症状方面同样有效。透明质酸治疗后骨关节炎症状缓解时间比使用GCS治疗后更长。G. Leardini等人（1987年）推荐使用透明质酸作为GCS关节内注射的替代品。

目前，人们对透明质酸制剂的态度尚不明确。有资料显示，其关节内注射的效果是安慰剂和关节穿刺的效果之和，且关节穿刺通常于注射前进行。此外，JR Kirwan、E. Rankin（1997年）和GN Smith等人（1998年）发现了透明质酸对动物关节软骨的损伤作用。

根据 KD Brandt (2002) 的研究，透明质酸临床研究结果相互矛盾，在一定程度上是由于药物未能精确地注入关节腔。因此，根据 A. Johns 等人 (1997) 的研究，只有 66% 的病例能够将缓释甲基泼尼松龙准确注入膝关节腔，而治疗效果与药物进入关节腔的准确性相关。液体的初步抽吸可以提高药物注入关节腔的准确性。此外，透明质酸制剂临床研究结果相互矛盾，可能是因为制造透明质酸制剂时使用了不同分子量和不同来源的多糖。

对于其他治疗无效或引起副作用而需要停止治疗的患者，建议使用关节内注射透明质酸。

双醋瑞因

双醋瑞因是一种蒽醌衍生物，能够在体外抑制IL-1、IL-6、TNF-a和LIF的产生，减少滑膜细胞和软骨细胞上纤溶酶原激活剂受体的数量，从而抑制纤溶酶原转化为纤溶酶，并减少一氧化氮的生成。由于这些作用，双醋瑞因可以减少金属蛋白酶胶原酶和基质溶解酶的产生，并抑制β-葡萄糖醛酸酶、弹性蛋白酶和髓过氧化物酶等溶酶体酶的释放。同时，该药物还能刺激蛋白聚糖、糖胺聚糖和透明质酸的合成。在动物体内骨关节病实验模型中，双醋瑞因可有效减轻炎症和关节软骨损伤，且不影响PG的合成。

双醋瑞因被认为是一种用于治疗骨关节炎（SYSADOA）的对症慢效药物，因为其镇痛作用在治疗后2-4周出现，4-6周后达到峰值，并在治疗结束后持续数月。在治疗的前2-3周，如有必要，双醋瑞因疗法可与非甾体抗炎药（NSAID）或所谓的单纯镇痛药联合使用。在双醋瑞因治疗背景下观察到以下副作用：

• 治疗开始几天内出现稀便（占7%），大多数情况下会自行消失，
• 腹泻、上腹部疼痛（占3-5％）
• 恶心、呕吐（发生率<1％）。

一项针对髋关节骨关节炎患者的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究证实，100 毫克/日剂量的双醋瑞因疗效不逊于替诺昔康（80 毫克/日），且显著优于安慰剂。同时，双醋瑞因与替诺昔康合用疗效显著优于双醋瑞因或替诺昔康单药治疗。双醋瑞因的镇痛作用在治疗第一周结束时即可显现，而替诺昔康的疗效则在治疗最初几天即可显现。在接受双醋瑞因治疗的患者中，37% 的患者出现轻度腹泻。

根据R. Marcolongo等人（1988）的研究，双醋瑞因具有与萘普生相当的对症作用，其效果在双醋瑞因治疗结束后可持续2个月，而在服用萘普生的患者组中并未观察到这种现象。

M. Lesquesne 等人 (1998) 发现，患有膝关节和髋关节骨关节炎的患者在使用双醋瑞因治疗期间对 NSAID 的需求明显少于使用安慰剂治疗期间。

G. Bianchi-Porro 等人（1991）观察到，接受萘普生（750 毫克/天）治疗的患者中，50% 出现胃和/或十二指肠黏膜损伤，接受双醋瑞因（100 毫克/天）治疗的患者中，10% 出现胃和/或十二指肠黏膜损伤。该药物未在乌克兰注册。

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鳄梨和大豆不皂化物

以1:2的比例分别从牛油果和大豆果实中提取牛油果和大豆的不皂化化合物。体外研究表明，它们能够抑制白细胞介素-1 (IL-1)，并刺激人软骨细胞培养物合成胶原蛋白，抑制IL-1诱导的基质溶解素、IL-6、IL-8、前列腺素E _{-2和胶原酶的产生。两项随机安慰剂对照研究证实了牛油果和大豆的不皂化化合物}对膝关节和髋关节骨关节炎患者的临床疗效。治疗6个月后，患者的视觉模拟评分法 (VAS) 和莱肯指数 (Leken index) 均有显著改善，且非甾体抗炎药 (NSAID) 需求减少。这些药物目前尚未在乌克兰注册。

骨关节炎的其他治疗方法

BV Christensen 等人 (1992) 在一项对照研究中发现，对于准备接受关节置换术的骨关节炎患者，针灸后疼痛明显减轻，每日止痛药剂量减少（42 名患者中 7 名拒绝手术）。在许多国家，顺势疗法和自然疗法用于治疗骨关节炎。近年来，乌克兰医药市场上出现了所谓的复合生物制剂，其中含有透明软骨、椎间盘、脐带、胚胎、猪胎盘提取物、植物提取物、维生素、微量元素，其中一些是基于顺势疗法原理生产的（homviorevman、revmagel、traumeel C、discus compositum、cel T。

阿尔弗托普

Alflutop 是一种海洋生物的无菌提取物，由氨基酸、肽、糖类和微量元素（钠、钾、镁、铁、铜和锌离子）组成。根据实验数据，该药物具有同时刺激透明质酸合成和阻断透明质酸酶活性的独特能力。

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