肝移植术后

肝移植术后恢复期并不容易，尤其是对于成年患者。可能需要进一步的手术治疗，例如脓肿引流、胆道重建或止血。

20%-25%的患者需要再次肝移植。主要指原发性肝移植无功能、肝动脉血栓形成以及慢性排斥反应（常伴有巨细胞病毒感染）。可能需要血液透析。再次肝移植的疗效比初次移植更差。

不良预后因素包括术前疲惫和一般状况不佳、Child 肝硬化分级为 C 级、血清肌酐水平升高以及严重的凝血功能障碍。手术期间输血量和血液成分量、术后是否需要血液透析以及是否发生严重的排斥反应也会影响手术结果。对于无肝硬化和门静脉高压症的患者，手术更容易进行；这些患者的围手术期死亡率明显较低。

死亡原因与手术本身有关：与手术技术相关的并发症（早期或晚期）、胆汁漏和肝脏排斥，可能伴有感染，通常与使用高剂量的免疫抑制剂有关。

患者通常在重症监护室待约10天，住院或接受门诊治疗2个月；完全康复期在6个月后结束。患者的生活质量和健康状况显著改善，但对存活患者的9个月随访显示，只有43%的患者能够重返工作岗位。肝移植后患者的工作能力受年龄、移植前残疾持续时间以及职业活动类型的显著影响。

超过 87% 的儿童肝移植幸存者完全康复，生长、身体和社会心理发育均恢复正常。

移植后并发症

手术后并发症可分为三类：

1. 1)原发性移植失败（1-2天）；
2. 2）感染（3-14天及以上）；
3. 3）拒绝（从5-10天开始）。

这三组并发症均具有相似的特征：肝脏肿大、致密、疼痛，进行性黄疸，发热和白细胞增多。应进行专科检查，包括CT、超声和多普勒检查、利多苯宁放射性核素扫描、血管造影、经皮肝穿刺胆管造影 (PTC) 和内镜逆行胰胆管造影 (ERCP)。

供体肝活检在移植前以及术后5天、3周和1年后进行。目前尚无特异性体征可以预测移植后供体器官的功能。然而，如果出现区域性或重度局灶性坏死以及中性粒细胞浸润，则提示早期并发症的风险较高。

肝移植并发症

	并发症
第一周	原发性无功能移植物 胆汁漏 肾脏并发症 肺部并发症 中枢神经系统并发症
1-4	细胞排斥反应 胆汁淤积 肝动脉血栓形成
5-12	CMV相关性肝炎 细胞排斥反应 胆道并发症 肝动脉血栓形成 丙型病毒性肝炎
12-26	细胞排斥反应 胆道并发症 病毒性乙型肝炎 EBV相关性肝炎 药物性肝炎
超过 26	慢性排斥（罕见） CMV相关性肝炎 EBV相关性肝炎 门静脉血栓形成 原有疾病复发（HBV、HCV感染、肿瘤）

原发性无功能移植物

不到5%的患者在术后24-48小时内会出现这种并发症。它与供肝保存不充分有关，尤其是长时间（超过30小时）的冷保存，以及热缺血时间过长，以及亚急性排斥反应或休克。主要表现为全身状况恶化、血流动力学不稳定、肾功能受损、乳酸性酸中毒伴肺动脉高压（PV）升高、胆红素、钾和血清转氨酶活性升高。血糖水平下降。

唯一的治疗方法是再次移植，不能拖延，希望能够自行好转。

手术并发症

约一半患者会出现手术并发症，这显著增加了6个月内死亡的风险（32% vs 11%）。并发症在血管和胆管直径较小的儿童中最为常见。

为了检测肝动脉、肝静脉、门静脉或下腔静脉的狭窄或血栓形成，可使用多普勒超声检查，必要时可使用血管造影术。

标准超声波或 CT 用于检测肝实质损伤、肝脏周围液体积聚以及胆管扩张。

通过T形引流管进行胆管造影，以检测胆管的变化。利多非宁放射性同位素扫描可用于检测胆囊。

有针对性的穿刺可以抽吸积液。

肝脏包膜下坏死是由于供体和受体体重不匹配造成的。这种坏死可通过CT扫描观察到。通常会自行消退。

如果切除受累肝脏后，仍有未腹膜化的膈肌部分残留，或先前手术或感染并发症导致粘连，则出血更为常见。治疗方法包括输血，必要时还可再次剖腹手术。

血管并发症

肝动脉血栓形成在儿童中最为常见。其可能由术后最初几天出现的高凝状态引起。血栓形成可能为急性，表现为临床恶化、发热和菌血症。也可能无症状，但几天或几周后才出现胆汁反流。肝动脉血流中断可能导致供肝胆管坏死。随后，可能会发生肝梗死、肝脓肿和肝内胆汁积聚。多普勒超声检查可确诊。血管造影可确诊。通常，这种并发症的唯一治疗方法是肝移植，尽管也有报道通过球囊血管成形术消除血管吻合口狭窄。

门静脉血栓形成通常无症状，通常在移植后数周至数月出现静脉曲张出血。在某些情况下，脾肾分流术和球囊血管成形术是有效的治疗方法。通常需要再次移植。

肝静脉阻塞在因布德-加利综合征接受肝移植的患者中很常见。

有时会出现肝上腔静脉吻合口狭窄的情况，此时可进行球囊扩张术。

胆道并发症

胆汁分泌在术后10-12天或更长时间后会自行恢复，且主要取决于胆汁酸的分泌。并发症包括胆汁漏、T形引流管放置不当以及梗阻（通常由胆总管狭窄引起）。

胆漏可能发生于术后早期（肝移植术后30天内），常与胆管吻合失败有关，或发生于术后晚期（术后约4个月）T形引流管移除后。在免疫抑制治疗的背景下，腹痛及腹膜症状可能较轻。

早期胆漏可通过术后第3天经T形引流管常规胆管造影或经内镜逆行胆管造影术（ERCP）移除引流管后进行诊断。利多苯宁扫描可能有帮助。

肝移植后胆道并发症

到期胆汁

• 早期（3-4周）
• 与吻合术相关
• 与T型排水相关
• 之后（4个月后），拔除T型引流管后

戒律

• 吻合术（6-12个月）
• 肝内导管（3个月）

胆漏通常采用鼻胆管置入术治疗，有时可联合支架置入。吻合口胆漏，尤其是Roux-en-Y胆总管空肠吻合术，通常需要手术干预。

肝外吻合口狭窄多发生于术后约5个月，伴有间歇性发热及血清生化指标波动。建议行PTC或ERCP检查，并进行扩张及支架置入。

2%-19%的患者会出现非吻合口性（“缺血性”）狭窄。此类狭窄是由胆管周围动脉丛损伤引起的。其诱因包括长期冷缺血、肝动脉血栓形成、ABO血型不合、排斥反应、泡沫细胞动脉病以及淋巴细胞毒性相容性试验阳性。胆管周围小动脉内皮损伤会导致节段性微血管血栓形成，并形成胆管多发性节段性缺血性狭窄。

缺血性狭窄通常在手术后数月发生。治疗方法包括球囊扩张和支架置入。如果保守治疗无效，可能需要再次肝移植。早期狭窄通常需要再次肝移植。

肾衰竭

肝移植后几乎总会出现少尿，但在某些情况下，可能会出现更严重的肾衰竭。这可能是由于既往肾病、动脉低血压和休克、败血症、使用肾毒性抗生素以及环孢素或他克莫司所致。所有这些因素都可能发生在严重的移植物排斥反应或感染性并发症中。血液透析不会影响生存率。

肺部并发症

机械因素在肺部并发症的发生中起着一定作用。空气通过异常的肺血管床可导致脑气栓。

在婴儿中，肝移植手术期间的死亡可能是由于肺小血管中的血小板聚集所致。血管内导管、血小板输注以及进入血管床的肝组织碎片也可能导致手术期间死亡。

膈肌右侧穹窿处于松弛状态，常导致右肺下叶肺不张。一项研究中，20%的患者接受了支气管镜检查。成人呼吸窘迫综合征伴血小板减少症可能由内毒血症引起，需要插管。

几乎所有病例都伴有胸腔积液，约18%的患者需要从胸腔中抽出游离液体。约20%的患者会出现感染性肺部并发症，包括肺炎、脓胸和肺脓肿。这些并发症通常由机会性病原体引起。

移植后高动力综合征会随着时间的推移而消退。

肝肺综合征通常通过肝移植来纠正，但移植术后情况严重，低氧血症持续时间长，需要机械通气和重症监护。

在手术期间和术后期间，血管超负荷可能导致肺水肿，尤其是在已有肺动脉高压的患者中。

非特异性胆汁淤积

非特异性胆汁淤积在术后最初几天很常见，血清胆红素水平在14-21天达到峰值。肝活检可能提示肝外胆道梗阻，但胆管造影未发现病理改变。该并发症的可能原因包括保守治疗、脓毒症、出血和肾衰竭造成的轻度肝损伤。如果感染并发症得到控制，肝肾功能通常可以恢复，但通常需要长期住院重症监护病房。

排斥反应

从免疫学角度来看，肝脏在移植学中占据着重要的地位。它比其他器官更能抵抗免疫系统的攻击。肝细胞表面可能含有较少的表面抗原。然而，几乎所有患者都会经历不同程度的排斥反应。

当特殊细胞将供体HLA抗原信息传递给移植器官中宿主的T辅助细胞时，细胞排斥反应便会启动。这些T辅助细胞会分泌IL-2，进而激活其他T淋巴细胞。活化T细胞在移植器官中积聚，导致T细胞介导的细胞毒作用和全身炎症反应。

超急性排斥反应罕见，由先前对供体抗原的致敏引起。急性（细胞性）排斥反应完全可逆，但慢性（导管开放性）排斥反应不可逆。两种类型的排斥反应可能同时发生。机会性感染引起的排斥反应诊断困难，需要多次肝活检。用于预防排斥反应的免疫抑制疗法可能导致感染并发症的发生。

急性细胞排斥反应

急性细胞排斥反应发生在移植后5-30天。患者主诉不适，伴有低烧和心动过速。肝脏肿大并伴有疼痛。血清胆红素水平和血清转氨酶活性升高，凝血酶原时间（PT）增加。肝酶活性变化不具特异性，需要进行肝活检。

浸润性免疫细胞的主要靶点是胆管上皮细胞以及肝动脉和肝静脉内皮。排斥反应的特征是经典的三联征：门管区炎症浸润、胆管损伤以及门静脉和肝静脉末端内皮下炎症。可能出现嗜酸性粒细胞增多和肝细胞坏死。

排斥反应可分为轻度、中度或重度。动态活检可能发现嗜酸性粒细胞增多，类似于药物过敏反应，以及梗死样坏死区域，可能由于门静脉淋巴细胞阻塞所致。肝动脉造影可发现肝动脉分离和狭窄。极少数情况下，急性排斥反应可能发展为移植物抗宿主病 (GVHD)。肝组织中环孢素或他克莫司浓度低时，可伴有细胞排斥反应。增加免疫抑制治疗对85%的患者有效。每隔一天给予甲泼尼龙 (3000 毫克) 冲击疗法。对于类固醇抵抗性排斥反应，可给予单克隆抗体 OKT3 治疗 10-14 天。可尝试他克莫司治疗。如果免疫抑制治疗无效，则该过程会进展为导管开放性排斥反应。如果排斥反应无法阻止，可能需要再次移植。

慢性导管开放性排斥反应

在这种排斥反应中，会出现胆管逐渐受损甚至消失的迹象。该过程基于一种免疫机制，导致胆管上皮细胞HLA II类抗原表达异常。供体和受体HLA I类抗原的不相容性以及胆管上皮细胞表达I类抗原也很重要。

胆管减少性排斥反应定义为50%门管区小叶间胆管和胆管间隔缺失。胆管缺失量以门管区肝动脉分支数量与胆管数量的比值计算（通常该比值大于0.7）。建议检查20条门管区。泡沫细胞闭塞性动脉病会增加胆管损伤。根据组织学改变的程度，胆管减少性排斥反应可分为轻度、中度或重度。

单核细胞浸润胆管上皮，引起局灶性坏死和破裂。随后胆管消失，门管区炎症消退。在较大的动脉中，内膜下可见泡沫细胞，内膜出现硬化和增生改变。小叶中心坏死和胆汁淤积发展，随后发生胆汁性肝硬化。

早期细胞排斥反应通常伴随胆管开放性排斥反应（约第8天），并伴有胆管退化（约第10天）和胆管开放性排斥反应（约第60天）。胆管开放性排斥反应通常在术后前3个月内发生，但也可能更早。胆汁淤积会进展。

肝动脉造影可显示肝动脉明显狭窄，周围未充满造影剂，且常伴有分支阻塞。肝动脉大分支阻塞可导致胆管狭窄，这在胆管造影中可清晰显示。巨细胞病毒（CMV）感染引起的胆管炎，也可能出现硬化性胆管炎的征象。

导管开放性排斥反应通常无法通过增加免疫抑制药物的剂量来控制，尽管部分患者早期接受他克莫司和皮质类固醇治疗后有所获益。再次移植通常是唯一有效的治疗方法。更先进的免疫抑制疗法可以减缓不可逆性导管开放性排斥反应的发生。

感染并发症

超过50%的患者在移植后会出现感染性并发症。感染可能是原发性的，也可能是由既往感染复发引起的，或与机会性微生物感染有关。确定免疫抑制程度并获取既往感染的信息至关重要。

细菌感染

细菌感染通常在移植后两周内发生，通常与手术并发症有关。这些感染包括肺炎、伤口感染、肝脓肿和胆道感染。这些并发症可能由侵入性操作（例如血管导管插入术）引起。细菌感染通常由内源性微生物引起，一些医疗中心会预防性地使用选择性胆汁净化技术。

CMV感染

这种感染几乎总是使肝移植并发症发生，30%的患者会出现严重症状。它可能是原发性的（来源是输血成分或供肝），也可能是继发性的，由病毒再激活引起。最重要的危险因素是供体内存在抗CMV抗体[48]。主要的预防措施是使用血清阴性供体的肝脏。

抗淋巴细胞球蛋白治疗、再移植或肝动脉血栓形成会导致感染病例增加。

感染通常在移植后90天内出现，高峰期为第28-38天。对于移植功能受损且需要强化免疫抑制治疗的患者，CMV感染持续时间通常以月甚至数年计算。移植肝发生肝炎的最常见原因是巨细胞病毒感染。

该病的临床表现类似于单核细胞增多症，伴有发热和血清转氨酶活性升高。重症患者肺部会受到影响。慢性感染可伴有胆汁淤积性肝炎和胆管消失综合征。

其他表现包括披萨视网膜炎和胃肠炎。

肝活检显示多形核白细胞和淋巴细胞簇集，核内含CMV包涵体。胆管异形性和内皮炎未见。使用针对早期CMV抗原的单克隆抗体进行染色有助于及时诊断这种感染性并发症。采用密闭小瓶培养法，16小时内可获得阳性结果。

从手术后第一天开始，长期（最长100天）服用更昔洛韦，几乎可以完全消除CMV感染。遗憾的是，这是一种昂贵的治疗方法，而且该药物需要静脉注射。

如果可能，应减少免疫抑制剂的剂量。慢性CMV感染是肝移植的指征。

单纯疱疹

该感染通常由免疫抑制治疗期间病毒再激活引起。肝活检显示融合性坏死区，周围有病毒包涵体。预防性使用阿昔洛韦后，疱疹感染几乎消失。

EBV感染

这是儿童中最常见的原发性感染。它会导致类似单核细胞增多症和肝炎的症状。该病通常无症状。诊断依靠血清学检查。淋巴细胞增生综合征是一种并发症，表现为内脏器官弥漫性淋巴结肿大或广泛的多克隆淋巴细胞增生。治疗包括减少免疫抑制药物的剂量并开具大剂量阿昔洛韦。

有可能发展为预后不良的单克隆 B 细胞淋巴瘤。

腺病毒感染

这种感染常见于儿童。症状通常较轻，但可能发展为致命的肝炎。目前尚无特效治疗方法。

水痘

水痘可能会使儿童移植后时期的情况变得复杂。治疗方法包括静脉注射更昔洛韦。

诺卡氏菌感染

这种感染通常局限于肺部，但也可能出现皮肤和脑部病变。

真菌感染

念珠菌感染是移植后前2个月最常见的真菌并发症，通常在移植后第16天发生。真菌感染会降低存活率。首选药物是两性霉素B。

肺孢子虫肺炎

肺孢子菌肺炎常在移植后6个月内发生。诊断依据支气管镜检查和支气管肺泡灌洗。预防措施包括移植后6个月内每日服用1片复方新诺明（Septrim）。

恶性肿瘤

6% 的肝移植受体通常会在移植后 5 年内出现恶性肿瘤。其中许多恶性肿瘤与免疫抑制疗法有关，包括淋巴细胞增生性疾病、皮肤肿瘤和卡波西肉瘤。所有接受肝移植的患者都应每年进行一次癌症筛查。

药物毒性

任何肝炎和胆汁淤积的症状都可能是由于药物的毒性作用引起的，特别是硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司、抗生素、抗高血压药物和抗抑郁药物。

疾病复发

病毒性乙型肝炎通常在2至12个月内复发，并可能在1至3年内导致肝硬化和肝衰竭。病毒性丙型肝炎可在最初4周后的任何时间发生。恶性肝细胞肿瘤通常在术后最初2年内发生移植后复发或转移。

移植后不久，当停止抗凝治疗时，布德-加利综合征可能会复发。

中枢神经系统毒性并发症

肝移植后可能出现严重的中枢神经系统损害。半数患者会出现抽搐，且儿童抽搐发生率高于成人。环孢素诱发的抽搐对苯妥英钠有反应，但苯妥英钠会加速环孢素的代谢。

中央脑桥髓鞘溶解症是由突发性电解质紊乱引起的，可能与环孢素中毒有关。CT扫描显示白质透亮区。

环孢素会与血液中的脂蛋白组分结合。血清胆固醇水平低的患者在肝移植后尤其容易出现中枢神经系统毒性。

脑梗塞是由于手术时动脉低血压，或气泡、微血栓引起的栓塞所致。

使用高剂量的皮质类固醇治疗排斥反应可能会导致精神病。

脑脓肿是全身感染的局部表现。

术后最初几周内可能会出现头痛。部分患者可能因环孢素治疗而出现头痛，但大多数情况下病因不明。

震颤是免疫抑制疗法的常见副作用。皮质类固醇、他克莫司、环孢素和OKT3等药物均可引起震颤。震颤通常较轻微，但在某些情况下，需要减少药物剂量或完全停药。

再次移植会伴随更明显的精神障碍、癫痫和局部运动功能障碍。

骨损伤

肝移植接受者通常最初会出现不同程度的肝性骨营养不良。移植后，骨组织变化会加剧。38% 的患者在术后 4 至 6 个月内出现椎体压缩性骨折。骨骼系统并发症的原因有很多，包括胆汁淤积、皮质类固醇治疗和卧床休息。随着时间的推移，骨组织会逐渐恢复。

异位软组织钙化

该并发症可能呈弥漫性，并伴有呼吸衰竭和骨折。其病因包括输注新鲜冰冻血浆中的柠檬酸盐引起的低钙血症，以及肾衰竭和继发性甲状旁腺功能亢进。组织损伤和外源性钙的输入导致钙沉积于软组织。

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