肝性脑病 - 发病机制

肝性脑病的发病机制尚不完全清楚。研究表明，多种神经递质系统存在功能障碍。肝性脑病涉及一系列复杂的疾病，目前尚无任何一种疾病能够完全解释其发病机制。由于肝脏清除或外周代谢功能受损，肝硬化患者的氨、神经递质及其前体水平升高，从而影响大脑。

肝性脑病可见于多种综合征。例如，在暴发性肝衰竭 (FLF) 中，脑病常与实际肝切除的征象同时出现。肝硬化引起的脑病部分归因于门体分流，肝细胞（实质）功能不全及各种诱发因素也起着重要作用。门体分流患者可出现慢性神经精神疾病，并可能出现不可逆的脑部病变。在这些病例中，肝细胞功能不全的表现相对较少。

肝性脑病的各种症状可能反映了产生的“毒性”代谢物和递质的数量和类型。急性肝衰竭的昏迷常伴有精神运动性躁动和脑水肿；慢性脑病的嗜睡和困倦特征可能伴有星形胶质细胞损伤。

在急性肝病和肝损伤患者中，肝实质（肝细胞）功能不全（内源性肝性脑病和肝昏迷）在肝性脑病和肝昏迷的发生发展中起着主要作用。对于肝硬化患者，门腔静脉分流术可能起着决定性作用；分流可以是自发性的，即在疾病过程中形成的，也可以是手术治疗后形成的（门体性脑病和昏迷）。在某些情况下，肝实质坏死和门腔静脉吻合口同时存在（混合性肝性脑病和昏迷）也很重要。

肝性脑病、昏迷的主要发病因素：

• 肝脏解毒功能丧失，脑部暴露于有毒物质

肝脏解毒功能受损是肝性脑病和肝昏迷发生发展的关键因素。主要毒素是氨和硫醇。

正常情况下，肠道每天生成约4克氨，其中3.5克被吸收并随血液进入肝脏。在肝脏中，约80%的氨被中和并转化为尿素，大部分随尿液排出，少量则排入肠道。剩余未转化为尿素的氨在肝脏中转化为谷氨酸，进而转化为谷氨酰胺。谷氨酰胺随血液输送至肝脏和肾脏，在那里水解为氨，再转化为尿素或随尿液排出。

在肝细胞功能不全（急性和亚急性大面积肝坏死）时，氨代谢紊乱，血氨量急剧升高，并表现出脑毒性作用。在肝硬化时，氨通过门腔静脉吻合口进入全身血流，因此被排除在肝脏代谢之外，且无法被中和，从而发生门体分流性肝性脑病。

氨的脑毒性作用机制如下：

• 脑细胞ATP的生成和利用减少；
• 脑内主要神经递质γ-氨基丁酸含量降低；
• 脑内具有神经抑制特性的γ-氨基丁酸的浓度增加；
• 氨对脑细胞有直接的毒性作用。

氨中毒在门腔静脉肝性脑病和昏迷中最为明显。

在肝性脑病和肝昏迷的发展中，血液中其他脑毒性物质的积累也具有重要意义：含硫氨基酸（牛磺酸，蛋氨酸，半胱氨酸）；蛋氨酸氧化产物（蛋氨酸砜和蛋氨酸亚砜）；在大肠中形成的色氨酸代谢产物（吲哚，吲哚基）；短链脂肪酸（丁酸，缬草酸，己酸），丙酮酸的衍生物。

有观点认为，肝细胞自溶过程中（内源性肝昏迷时）也可形成脑毒性物质。自溶性肝脑毒素的性质尚未确定。

• 血液中出现假神经递质

肝功能衰竭时，蛋白质分解代谢增加，支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）作为能量来源的消耗增加。这些过程伴随大量芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）进入血液，而这些氨基酸的代谢通常在肝脏中进行。

缬氨酸+亮氨酸+异亮氨酸/苯丙氨酸+酪氨酸+色氨酸的比例正常情况下为3-3.5，肝性脑病时血液和脑脊液中该比例降低至1.5或更低。

芳香族氨基酸是假神经递质（章氨酸、β-苯乙胺、酪胺）的前体。假神经递质会与正常的脑介质（去甲肾上腺素、多巴胺、肾上腺素）竞争，导致神经系统抑制和脑病的发生。色氨酸代谢的产物——血清素也会产生类似的效果。

• 酸碱失衡

内源性肝昏迷是由于血液中丙酮酸和乳酸的积聚而导致代谢性酸中毒。在酸中毒情况下，毒性物质向脑细胞的渗透增加。代谢性酸中毒导致过度换气，随后可能出现呼吸性碱中毒，从而促进氨向脑内渗透。

• 电解质紊乱

肝性脑病和肝昏迷中的电解质紊乱最常表现为低钾血症。细胞外钾缺乏导致钾离子离开细胞，形成细胞外碱中毒；钠离子和氢离子进入细胞，形成细胞内酸中毒。在代谢性细胞外碱中毒的情况下，氨很容易渗入脑细胞并产生毒性作用。氨的蓄积会刺激呼吸中枢，导致过度换气。

• 低氧血症和器官和组织缺氧

所有类型的代谢和能量产生的中断导致器官和组织（主要是中枢神经系统）的缺氧血症和缺氧，并导致肝性脑病和昏迷的发展。

• 低血糖

大面积肝坏死会导致肝脏葡萄糖生成障碍，大量胰岛素进入血液循环（其在肝脏的降解也受到干扰）。由此引发低血糖症，进而导致肝性脑病和昏迷的发生和加重。肝硬化伴肝功能衰竭时，由于胰高血糖素分泌过多和外周胰岛素抵抗，高血糖症更为常见。此外，血液和脑脊液中还会积聚丙酮酸、乳酸、柠檬酸和α-酮戊二酸，这些酸具有显著的毒性作用。

• 弥漫性血管内凝血综合征

肝病中DIC综合征发生的诱发因素有：受损肝脏释放凝血活酶、肠道内毒血症、肝脏抗凝血酶Ⅲ生成减少而导致的抗凝血酶Ⅲ缺乏、血管高能损害及微循环障碍。

DIC 综合征会进一步损害肝脏和中枢神经系统的功能。

• 肾功能受损

在肝性脑病的进展及肝昏迷的发生发展中，中毒引起的肾功能损害、DIC综合征、肾皮质灌注减少等起着一定的作用。

[ 1 ]、[ 2 ]、[ 3 ]、[ 4 ]、[ 5 ]、[ 6 ]、[ 7 ]、[ 8 ]